Functional analysis of developmental disorder disease gene in cortical interneuron development

发育障碍疾病基因在皮质中间神经元发育中的功能分析

• 批准号: 20K08271
• 负责人: 野田 万理子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08271/
• 关键词: 抑制性神経細胞; 興奮性神経細胞; 神経細胞移動; E/Iバランス; てんかん; 知的障害; ASD; ID; 神経科学; 脳・神経; 発生・分化; 発達障害

これまでの発達障害研究は臨床遺伝学的な研究の進展が著しく、既に1000種類以上の“責任遺伝子候補”が報告されている。これら発達障害原因候補遺伝子の中には、興奮性神経細胞において何ら異常表現型が認められない分子も存在する。本研究ではその中で特に発達障害の病態と関連が深い３種類の分子に着目した。ひとつは、小児期早期に発症する難治性乳幼児てんかんの責任遺伝子であるPHACTR1であり、それ以外にASD患者で新規ミスセンス変異が複数例報告されている転写調節因子POGZ、知的障害（ID）患者で複数個所の新規ミスセンス変異が見いだされたMED13Lを解析のターゲットとした。本研究で解析対象とする分子PHACTR1やMED13Lは興奮性神経細胞の配置に異常をきたすものであるため、抑制性神経細胞の最終配置にも影響する可能性が高い。また、未だ興奮性神経細胞での知見が無いPOGZにおいては、発現抑制により抑制性神経細胞の形態異常が見られるといった、有望な結果を得つつある。さらに、胎生期大脳皮質の抑制性神経細胞のライブイメージングの解析系構築にも着手した。これにより、移動途中の抑制性神経細胞の形態・速度変化の数値化を行い、疾患を模倣した状態と健常状態との比較解析が可能となる。

先前对发育障碍的研究在临床遗传研究方面取得了重大进展，已经报告了1000多种“负责任的候选人”。在这些因发育障碍的候选基因中，有一些分子在兴奋性神经元中没有表现出异常表型。这项研究的重点是与发育障碍的病理特别相关的三种类型的分子。第一个是PHACTR1，这是一种顽固性婴儿癫痫的负责基因，发生在儿童时期的早期，转录调节因子POGZ报告了ASD患者的多个新型错义突变病例，而MED13L患者是智力障碍患者（ID）（ID）（ID）中发现的。在这项研究中分析的分子PHACTR1和MED13L在兴奋性神经元的放置方面异常，并且可能会影响抑制性神经元的最终放置。此外，在尚未了解兴奋性神经元的POGZ中，正在获得有希望的结果，例如由于抑制性神经元抑制而引起的抑制性神经元形态异常。此外，我们已经开始建立一个分析系统，用于在胎儿脑皮层中对抑制性神经元的实时成像。这可以量化迁移过程中抑制性神经元的形态和速度变化，从而可以对模仿疾病和健康状态的疾病进行比较分析。

项目成果

X連鎖知的障害関連分子CNK2の性状機能解析．

X连锁智力障碍相关分子CNK2的特性及功能分析。

• 发表时间: 2020
• 作者: 伊東秀記;森下理香;野田万理子;永田浩一
• 通讯作者: 永田浩一

X連鎖知的障害関連分子CNKSR2はCYTH2と協調して海馬歯状回顆粒細胞の発達を制御する．

X连锁智力障碍相关分子CNKSR2与CYTH2配合控制海马齿状回颗粒细胞的发育。

• 发表时间: 2022
• 作者: 窪田拓生;中山尋文;高谷里依子;皆川真規;井上大輔;竹内靖博，福本誠二;大薗恵一;伊東秀記，森下理香，野田万理子，石黒智己，西川将司，永田浩一
• 通讯作者: 伊東秀記，森下理香，野田万理子，石黒智己，西川将司，永田浩一

Expression Analyses of Polo-Like Kinase 4, a Gene Product Responsible for Autosomal Recessive Microcephaly and Seckel Syndrome, during Mouse Brain Development

• DOI: 10.1159/000526914
• 发表时间: 2022-09
• 期刊: Developmental Neuroscience
• 影响因子: 2.9
• 作者: Nanako Hamada;I. Iwamoto;M. Noda;M. Nishikawa;K. Nagata

Biochemical and morphological characterization of SEPT1 in mouse brain

• DOI: 10.1007/s00795-020-00248-4
• 发表时间: 2020-03-07
• 期刊: MEDICAL MOLECULAR MORPHOLOGY
• 影响因子: 1.8
• 作者: Ito, Hidenori;Morishita, Rika;Nagata, Koh-ichi
• 通讯作者: Nagata, Koh-ichi

Expression Analyses of Rich2/Arhgap44, a Rho Family GTPase-Activating Protein, during Mouse Brain Development.

• DOI: 10.1159/000529051
• 发表时间: 2023
• 期刊: DEVELOPMENTAL NEUROSCIENCE
• 影响因子: 2.9
• 作者: Goto, Naoki;Nishikawa, Masashi;Ito, Hidenori;Noda, Mariko;Hamada, Nanako;Tabata, Hidenori;Kinoshita, Makoto;Nagata, Koh-ichi
• 通讯作者: Nagata, Koh-ichi