単一遺伝子疾患からの精神疾患の分子病態追求―有棘赤血球舞踏病の分子病態と精神疾患

从单基因疾病中探寻精神疾病的分子病理学 - 棘细胞性舞蹈病和精神疾病的分子病理学

基本信息

批准号：
22K07584
负责人：
中村雅之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

有棘赤血球舞踏病 (ChAc) は、脳神経系では尾状核の萎縮を呈し、舞踏運動などの不随意運動に加え、てんかんや統合失調症類似の多彩な精神神経症状を伴い、末梢血有棘赤血球症を来たす遺伝性神経変性疾患である。遺伝的病因はVPS13A遺伝子の機能喪失性変異であり、遺伝子産物choreinの機能が欠損することによる。CCCPによるミトコンドリア膜電位消失刺激によってミトコンドリア選択的オートファジーであるマイトファジーが誘発されることが知られている。choreinをノックダウンした細胞ではミトコンドリア膜電位消失刺激によって細胞死が亢進することを見出した。精子においては、ミトコンドリアが局在する中片部にchoreinも局在し、ChAcモデルマウスの精子は、電子顕微鏡下でミトコンドリアの大小不同、配列の乱れ、ミトコンドリア鞘の超微細構造異常などの形態学的異常を呈するなど、choreinはミトコンドリア膜の安定化に寄与し、ミトコンドリアの品質保持のためのマイトファジーとの関わりを持つ可能性が高い。choreinが機能喪失しているChAcでは加齢に伴い線条体神経細胞におけるミトコンドリアの恒常性が維持できなくなる可能性や、ミトコンドリアの機能不全による神経細胞死が誘発されている可能性が示唆される。培養細胞を用いて、CCCP刺激の有無によるchorein抗体をもちいた免疫沈降を行い、choreinとの共沈物について、質量分析を行なった。choreinと15の共沈タンパク質が示唆され、それらのうち13のタンパク質が、CCCPの刺激の有無により、分析のintensityが1.5倍以上異なっていた。現在、それらのタンパク質について、ウエスタンブロットによって再現性をそれぞれ確認しており、再現性が確認されたタンパク質についてはモデルマウス脳における発現の違いを検討する予定である。

旋转的红细胞绒毛膜（CHAC）是一种遗传神经退行性疾病，在颅神经系统中表现出尾状核的萎缩，并伴随着诸如绒毛膜等非自愿运动，以及类似于癫痫和精神分裂症和精神分裂症的多种神经精神症状，导致了peripernal的血液splosisy erniny erniny erniny erniny erniny erniny erniny erniny erniny erny erny erny erniny erniny erniny erny erny erny erigy erniny erniny erniny erny erny erny erny。遗传发病机理是VPS13A基因的功能丧失突变，导致基因产物编排功能的损失。众所周知，CCCP刺激线粒体膜电位会诱导线粒体选择性自噬。发现通过刺激撞倒杜松蛋白的细胞中线粒体膜电位消失而增加了细胞死亡。在精子中，杜鹃还位于线粒体所定位的中段，CHAC模型小鼠的精子表现出形态异常，例如无与伦比的线粒体大小，序列破坏，序列破坏以及在电子显微镜下线粒体鞘的超微结构异常。杜松蛋白有助于线粒体膜的稳定化，并可能与线粒体有关以保持线粒体质量。这表明CHAC在丢失的曲率上可以防止纹状体神经细胞中的线粒体稳态衰老，并且由于线粒体功能障碍而可能触发神经元细胞死亡。使用培养的细胞，使用有或没有CCCP刺激的舞蹈蛋白抗体进行免疫沉淀，并在与舞蹈蛋白的共沉淀上进行质谱。提出了曲率和15种共沉淀的蛋白质，其中13个在分析强度上有1.5倍或更高，具体取决于CCCP刺激的存在或不存在。当前，这些蛋白质的可重复性已通过蛋白质印迹证实，对于已确认可重复性的蛋白质，我们计划检查模型小鼠大脑中表达的差异。