ミトコンドリアDNA母性遺伝分子メカニズムの包括的解析

线粒体DNA母系遗传分子机制综合分析

基本信息

批准号：
22K15097
负责人：
佐々木妙子
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15097/
关键词：
ミトコンドリア母性遺伝マイトファジー

项目摘要

ほとんどの真核生物でミトコンドリアDNA (mtDNA) は片親遺伝、主に母性遺伝する。近年、受精後の父性ミトコンドリア（父性mt）と内部のmtDNAのオートファジーによる分解が線虫C. elegansで初めて示された。本研究では、父性mtだけが選択的にオートファジーに導かれる分子メカニズムを、イメージング・プロテオミクス・遺伝学的手法を駆使して解明を目指す。これまでの解析から、父性mtの分解にはALLO-1とIKKE-1が必須の因子であることが分かっていた。しかし、ALLO-1が父性mtに局在化するメカニズムやIKKE-1の役割は分かっていなかった。本年度は、これらに関する新しい知見を得たため、分子生物学会ワークショップ等で報告した。これまで、ALLO-1は選択的に父性mtに局在化し、分解へ導くと考えられていた。しかし本年度の解析から、ALLO-1が筋肉のミトコンドリアや卵のミトコンドリアへも、わずかに局在化することがわかった。ただし、これらの局在は、父性mtに比べるとごく少量であった。すなわち、父性mtへALLO-1が「局在化」の後に「集積」することが、父性mt分解に重要である可能性が示唆された。ALLO-1の「集積」を制御する因子として、IKKE-1があげられる。IKKE-1を欠損すると、ALLO-1の集積が弱まることが分かっている (Sasaki et al., in preparation)。本年度は、ikke-1の欠損による表現型を詳しく解析し、ALLO-1だけでなくコアオートファジー因子であるEPG-7、UNC-51の集積も弱まっていることを明らかにした。また、EPG-7を欠いただけでもALLO-1の集積が弱まることから、IKKE-1がEPG-7等のオートファジー因子を介してALLO-1の集積を促進している可能性が示唆された。

在大多数真核生物中，线粒体 DNA (mtDNA) 是单亲遗传的，主要是母系遗传的。最近，首次在线虫秀丽隐杆线虫中证实了受精后父本线粒体（父本mt）和内部mtDNA的自噬降解。在本研究中，我们旨在利用成像、蛋白质组学和遗传学方法阐明仅父系 mts 被选择性诱导自噬的分子机制。前期分析表明ALLO-1和IKKE-1是父本mt退化的重要因素。然而，ALLO-1 定位于父系 mts 的机制和 IKKE-1 的作用尚不清楚。今年，我们获得了有关这些问题的新知识，并在分子生物学学会研讨会和其他活动上进行了报告。此前，人们认为 ALLO-1 选择性定位于父系 mts，导致其降解。然而，今年的分析显示，ALLO-1 稍微定位于肌肉线粒体和卵线粒体。然而，与父本 mt 相比，这些定位是最小的。换句话说，有人认为ALLO-1“定位”然后“积累”到父本mts可能对于父本mt分解很重要。 IKKE-1是控制ALLO-1“积累”的因子。众所周知，IKKE-1 的缺失会削弱 ALLO-1 的积累（Sasaki 等人，正在准备中）。今年，我们对ikke-1缺陷引起的表型进行了详细分析，发现不仅ALLO-1，而且核心自噬因子EPG-7和UNC-51也被减弱。此外，EPG-7 的缺乏削弱了 ALLO-1 的积累，表明 IKKE-1 可能通过 EPG-7 等自噬因子促进 ALLO-1 的积累。