NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義の解明

阐明线粒体质量控制（线粒体自噬）在 NASH 病理进展中的重要性

基本信息

批准号：
22K08673
负责人：
宮澤崇
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08673/
关键词：
NASH 慢性炎症マイトファジー mito-SRAI 蛍光プローブミトコンドリア

项目摘要

糖尿病・肥満などの生活習慣病の増加や超高齢化を背景として非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）あるいはNASH肝癌の罹患率が急増しており、脂肪肝からNASHを経て肝癌に至るNASHの発症・進展機構の解明と予防・治療法の開発は喫緊の課題である。本研究は、脂肪肝からNASHを経てほぼ全例が肝癌を発症するヒトのNASHの病態に酷似した経過を示す「NASHモデルマウス」と、ミトコンドリアの品質管理において重要な「マイトファジー活性を可視化する蛍光プローブ」を用いて、NASHの病態進展におけるミトコンドリア品質管理（マイトファジー）の意義を明らかにするとともに、ミトコンドリア機能やマイトファジー機能の改善がNASHの治療法となりうるかを明らかにすることを目指すものである。本年度は、NASHモデルマウスを用いてNASHの発症・進展過程の経時的変化を観察し、8週齢雄性MC4R-KOマウスに高脂肪食を負荷すると、負荷後5週目から肝細胞への脂肪蓄積が著明になり、10週目で炎症細胞の浸潤、15～20週で線維化が進展することが明らかとなった。また、高脂肪食負荷0、5、10、15、20週の肝臓からRNA及びタンパク質を抽出して、ミトコンドリアの分裂に関与するdynamin related protein 1（DRP1）や、DRP1が結合するアダプター因子の一つであるmitochondrial fission factor（MFF）やマイトファジー機能関連蛋白p62の発現を検討した。NASHの病態進展に伴って、ミトコンドリア分裂因子であるDRP-1やMffの発現に変化は見られなかったが、マイトファジー機能不全を示唆するp62の発現が増加することが明らかとなった。

由于生活方式相关疾病的增加，糖尿病和肥胖症以及超级衰老的人群以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或NASH肝癌的发病率，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或NASH肝癌的发病率迅速增加。这项研究旨在阐明线粒体质量控制（Mitephagy）在人类的发病机理中的重要性，其中几乎所有病例都会发展出从脂肪肝脏到NASH的肝癌，并阐明改善线粒体和线粒体和线粒体功能是否可以治疗NASH。今年，我们观察到使用NASH模型小鼠在NASH的开发和开发中随着时间的变化，据透露，当8周大的男性MC4R-KO小鼠加载了高脂饮食时，肝细胞中的脂肪在加载后的第5周就被标记了，并且在10届周和纤维中的炎症细胞浸润。 In addition, RNA and proteins were extracted from the liver at a high-fat diet load of 0, 5, 10, 15, and 20 weeks, and the expression of dynamin related protein 1 (DRP1), which is involved in mitochondrial division, as well as mitochondrial fission factor (MFF), which is one of the adaptor factors that DRP1 binds, and mitopagy function-related protein p62.随着纳什的进展，线粒体精神分裂症DRP-1或MFF的表达未观察到任何变化，但据揭示了p62的表达表明线粒体功能障碍增加。