免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を予測する新たなバイオマーカーの探索

寻找新的生物标志物来预测免疫检查点抑制剂的治疗效果

• 批准号: 22K07446
• 负责人: 後藤 和人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07446/
• 关键词: 免疫チェックポイント阻害薬; ミトコンドリア

悪性黒色腫・肺がん・胃がんをはじめとした様々ながん種に対する治療法の一つとして免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1・CTLA-4抗体が臨床に用いられている。しかしながら、治療を受けた患者の半数以上が免疫チェックポイント阻害剤の治療に反応しないため、治療前に治療効果を精度高く予測する新たなバイオマーカーの同定が必須である。申請者は、既存の単一細胞RNAシークエンスのデーターベースより独自に再解析した結果、p32/C1qbpというミトコンドリアに存在する翻訳・代謝を制御する遺伝子が、ヒト臨床検体において免疫チェックポイント阻害剤が無効となるのに関与している可能性があると考えた。さらに、申請者らが独自に樹立した免疫細胞特異的なp32/C1qbp遺伝子欠損マウスにおいても、抗腫瘍免疫が低下していることも見いだした。これらの結果により、p32/C1qbpに関連した遺伝子ないしは代謝経路は、抗腫瘍免疫において重要な役割を演じている可能性が高い。申請者らは、Sade-Feldmanらが作成したデーターベース(Cell 2018年)より、p32/C1qbp・Ncapg2・Aebp2・Znf281・Mtf2などmicroRNA375により抑制される遺伝子群が免疫チェックポイント阻害剤の無効になるのに関連していることを見いだした。近年、大腸がん・肺がん・胃がんなど他の腫瘍内の免疫細胞の単一細胞RNAシークエンスのデーターベース化も進んでいるため、他のデーターベースと比較解析することにより、さらなる遺伝子の解析を進めていく。これまでの申請者らの研究により、マウスの個体レベルでの新たな抗腫瘍免疫にかかわる可能性のあるバイオマーカーの探索を試みている。さらに、臨床応用可能なバイオマーカーの探索を試みている。

免疫检查点抑制剂的抗PD-1和CTLA-4抗体已被用作各种癌症类型的治疗方法之一，包括恶性黑色素瘤，肺癌和胃癌。但是，由于接受治疗的一半以上的患者对免疫检查点抑制剂的治疗没有反应，因此必须确定新的生物标志物，以准确预测治疗前的治疗效果。在从现有的单细胞RNA测序数据库中独立重新分析后，申请人认为P32/C1QBP是一种调节线粒体中的翻译和代谢的基因，可能与人类临床标本中免疫检查点抑制剂无效有关。此外，我们还发现，在申请人独立确定的小鼠中，抗肿瘤的免疫力削弱，这些小鼠是免疫细胞特异性p32/c1qbb基因缺陷型的。这些结果表明，与p32/C1QBP相关的基因或代谢途径在抗肿瘤免疫中起重要作用。来自Sade-Feldman等人创建的数据库。 （Cell 2018）申请人发现，被MicroRNA375抑制的基因组，例如p32/c1qbp，nCAPG2，AEBP2，ZNF281，MTF2，与免疫检查点抑制剂无效有关。近年来，数据库还发展为数据库单细胞RNA测序在其他肿瘤（例如结肠，肺癌和胃癌）内的免疫细胞的单细胞RNA测序，并且将通过将它们与其他数据库进行比较来对基因进行进一步的分析。我们申请人的先前研究试图探索可能参与小鼠个体水平的新抗肿瘤免疫的新生物标志物。此外，我们正在尝试寻找可以在临床上应用的生物标志物。