形質細胞様樹状細胞の遊走・活性化を制御する分子機構の解明

阐明控制浆细胞样树突状细胞迁移和激活的分子机制

基本信息

批准号：
09J02547
负责人：
後藤和人
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J02547/
关键词：
形質様樹状細胞インターフェロン

项目摘要

形質細胞様樹状細胞(pDC)は大量のI型インターフェロン(IFN)を産生することにより、抗ウイルス免疫において重要な役割を演じているのみならず、ある種の自己免疫疾患の原因となっているpDCの活性化は核酸を認識するtoll様受容体(TLR)7と9の結合が引き金となるが、加えてIkB kinase(IKK)αに依存したIFN regulatory factor(IRF)7の活性化がI型IFNの誘導に必須である。しかしながら、IKK-αの活性化を介するシグナル経路は不明である。我々は非定型のRac活性化分子であるDOCK2がpDCにおいてTLR7、9を介するIFN-αの誘導に必須であることを明らかとした。我々は核酸リガンドにpDCが曝露されるとTLR非依存的にDOCK2依存的メカニズムを介してRacの活性化が誘導されることを見出した。Racの活性化は炎症性サイトカインの誘導に必ずしも必要でないにもかかわらず、DOCK2欠損pDCにおいてIKK-αのリン酸化とIRF-7の核移行が障害されており、結果としてIFN-αの誘導のみが選択的に低下していた。同様の結果が野生型pDCにドミナントネガティブRac変異体を発現させた時にも認められた。このように、DOCK2-Racシグナル経路はI型IFN誘導のためIKK-αを制御し、TLR結合と並行して機能する。造血細胞特異的に発現するため、DOCK2はI型IFN関連自己免疫疾患の治療ターゲットとして役立つ可能性がある。

浆细胞样树突状细胞（pDC）不仅通过产生大量的I型干扰素（IFN）在抗病毒免疫中发挥重要作用，而且通过与Toll样受体的结合触发pDC的激活在一些自身免疫性疾病中发挥作用。 (TLR) 7 和 9 识别核酸，此外，还触发依赖于 IkB 激酶 (IKK)α 的 IFN 调节因子 (IRF) 7 的激活，这对于诱导 I 型 IFN 至关重要。然而，IKK-α 激活介导的信号通路尚不清楚。我们发现 DOCK2 是一种非典型 Rac 激活分子，对于 pDC 中 TLR7 和 9 介导的 IFN-α 诱导至关重要。我们发现 pDC 暴露于核酸配体会通过 DOCK2 依赖性机制以不依赖于 TLR 的方式诱导 Rac 激活。虽然 Rac 激活对于诱导炎症细胞因子不是必需的，但 DOCK2 缺陷的 pDC 中 IKK-α 磷酸化和 IRF-7 核转位受到损害，导致仅 IFN-α 的诱导选择性降低。当野生型 pDC 表达显性失活 Rac 突变体时，观察到类似的结果。因此，DOCK2-Rac 信号通路控制 IKK-α 诱导 I 型 IFN，并与 TLR 结合并行发挥作用。由于其造血细胞特异性表达，DOCK2可作为I型IFN相关自身免疫性疾病的治疗靶点。