形質細胞様樹状細胞の遊走・活性化を制御する分子機構の解明

阐明控制浆细胞样树突状细胞迁移和激活的分子机制

基本信息

批准号：
09J02547
负责人：
後藤和人
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J02547/
关键词：
形質様樹状細胞インターフェロン

项目摘要

形質細胞様樹状細胞(pDC)は大量のI型インターフェロン(IFN)を産生することにより、抗ウイルス免疫において重要な役割を演じているのみならず、ある種の自己免疫疾患の原因となっているpDCの活性化は核酸を認識するtoll様受容体(TLR)7と9の結合が引き金となるが、加えてIkB kinase(IKK)αに依存したIFN regulatory factor(IRF)7の活性化がI型IFNの誘導に必須である。しかしながら、IKK-αの活性化を介するシグナル経路は不明である。我々は非定型のRac活性化分子であるDOCK2がpDCにおいてTLR7、9を介するIFN-αの誘導に必須であることを明らかとした。我々は核酸リガンドにpDCが曝露されるとTLR非依存的にDOCK2依存的メカニズムを介してRacの活性化が誘導されることを見出した。Racの活性化は炎症性サイトカインの誘導に必ずしも必要でないにもかかわらず、DOCK2欠損pDCにおいてIKK-αのリン酸化とIRF-7の核移行が障害されており、結果としてIFN-αの誘導のみが選択的に低下していた。同様の結果が野生型pDCにドミナントネガティブRac変異体を発現させた時にも認められた。このように、DOCK2-Racシグナル経路はI型IFN誘導のためIKK-αを制御し、TLR結合と並行して機能する。造血細胞特異的に発現するため、DOCK2はI型IFN関連自己免疫疾患の治療ターゲットとして役立つ可能性がある。

浆细胞环胞树突状细胞（PDC）不仅通过产生大量的I型干扰素（IFN）来在抗病毒免疫中起重要作用，而且在某些自身免疫性疾病中的激活是由Toll-like受体（TLR）的结合而触发的，而PDC的激活是由某些自身免疫性疾病（TLRS）触发的。（IKK）IFN调节因子（IRF）7的α依赖性激活对于诱导I型IFN至关重要。但是，通过IKK-α激活的信号途径尚不清楚。我们已经透露，DOCK2是一种非典型RAC激活分子，对于TLR7，9介导的IFN-α在PDC中至关重要。我们发现，PDC暴露于核酸配体以TLR非依赖性方式通过DOCK2依赖机制诱导RAC激活。尽管诱导炎症细胞因子不一定需要RAC激活，但IKK-α磷酸化和IRF-7核易位受损，而DOCK2缺陷型PDC中受损，导致IFN-α诱导的选择性减少。当在野生型PDC中表达显性阴性RAC突变体时，观察到了相似的结果。因此，DOCK2-RAC信号通路调节IKK-α以诱导I型IFN，并与TLR结合并行发挥作用。由于它在造血细胞中是专门表达的，因此DOCK2可以作为I型IFN相关自身免疫性疾病的治疗靶标。