Does nuclear PTEN have tumor suppressor functions independent of phosphatase activities?

核 PTEN 是否具有独立于磷酸酶活性的肿瘤抑制功能？

• 批准号: 22K07035
• 负责人: 加藤 貴史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yasuda Women's University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07035/
• 关键词: PTENの核内移行; DNAダメージ; がん治療; 核内PTEN; がん抑制

核内PTENのがん抑制メカニズムは、DNAダメージの抑制に依存していると考えられる。そのため、本当に核内PTENがDNAダメージの抑制効果があるのかを解明することは重要である。そこでまずは、野生型, 核内欠損型、核内蓄積型、細胞膜蓄積型PTENを過剰発現させ、酸化ストレスなどを加え、DNAダメージの抑制効果を解析した。その結果、核内PTENが効果的に抑制できることが分かった。また、PTENの脱リン酸化活性を欠損させるとDNAダメージ抑制効果が見られないことから、核内PTENは脱リン酸化活性とは異なる機能を発揮していることが分かった。一方で、PTENが核内移行するのは、どのような分子機構によるのかを解析した。以前の研究より、PTENの核移行にはC末端領域(C-tail)の4アミノ酸(Ser380/Thr382/Thr383/Ser385)が重要とされてきた。この4アミノ酸がリン酸化されていると細胞質に留まっているが、この4アミノ酸がリン酸化されていないと核内に移行するので、このリン酸化酵素を同定することとした。その結果、Casein kinase 2(CK2)とPI3 kinase(PI3K)が候補として絞り込んだ。現在、CK2とPI3KのshRNAを作製し、PTENの細胞内局在の解析を行っている。加えて、C-tailの4アミノ酸がどのような分子機構で細胞内局在を制御しているかを解析している。PTENの1から385までの領域は野生型c-tailの4アミノ酸であっても核に蓄積する。しかしながら、386番目のアミノ酸であるアスパラギン酸が付与されると細胞質に留まるようになることが分かった。このことは既存の分子機構では説明できないため、新規の核移行メカニズムが存在していることを示唆している。

据认为，核PTEN癌抑制机制取决于DNA损伤的抑制。因此，重要的是阐明核PTEN是否具有DNA损伤效应。因此，首先，我们分析了DNA损伤抑制野生，核缺乏，核积累类型和细胞膜积累型PTEN的影响，从而增加了氧化应激。结果，发现核PTEN可以有效地抑制。此外，发现核武器中的PTEN与磷酸化活性不同，因为当找不到PTEN磷酸化的偏转时，它没有显示出DNA损伤的影响。另一方面，我们分析了由于分子机制而导致的核武器中的PTEN变化。从先前的研究中，C-尾（C-tail）中的4个氨基酸（Ser380/Thr382/Thr383/Ser385）对于PTEN核转变很重要。如果这4种氨基酸被磷酸化，则将细胞质保留在细胞质中，但是如果未磷酸化这4个氨基酸，它们将转移到核。结果，将酪蛋白激酶2（CK2）和PI3激酶（PI3K）缩小为候选者。目前，正在产生CK2和PI3K shRNA，并且正在分析PTEN的细胞内分析。此外，它分析了C尾的哪种分子机制控制细胞内部区域。 PTEN的1至385面积在核中累积，即使是4个野生C尾氨基酸。然而，发现第386氨基酸Asparagin Acid将留给细胞质。这表明存在一种新的核机制，因为它不能用现有的分子机制来解释。

项目成果

DNA損傷によりPTENは核外輸送が抑制され核内に蓄積する。

由于 DNA 损伤，PTEN 的核输出受到抑制并在细胞核中积累。

• 发表时间: 2022
• 作者: 木戸理雅;神田あゆみ;赤毛佳蓮;宍戸楓;松丸紗英;島津柚希;加藤貴史;加藤貴史
• 通讯作者: 加藤貴史

PTENは核内でゲノムを安定させる

PTEN 稳定细胞核中的基因组

• 发表时间: 2023
• 作者: 木戸理雅;神田あゆみ;赤毛佳蓮;宍戸楓;松丸紗英;島津柚希;加藤貴史
• 通讯作者: 加藤貴史

PTENの細胞内局在を決定するアミノ酸の同定

确定 PTEN 亚细胞定位的氨基酸的鉴定

• 发表时间: 2023
• 作者: 赤毛佳蓮;神田あゆみ;木戸理雅;加藤貴史
• 通讯作者: 加藤貴史