IL-17シグナリングを介した腸上皮細胞の機能調節

通过 IL-17 信号传导调节肠上皮细胞功能

• 批准号: 22K07007
• 负责人: 山崎 創
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07007/
• 关键词: 腸上皮細胞; IL-17; 腸上皮; 腸内細菌叢; 抗菌タンパク質

適正な腸内細菌叢の維持は、消化管における局所的な宿主防御に重要であるばかりでなく、全身性の免疫応答の調節に不可欠である。体の内外の境界部分に位置する腸上皮細胞は腸内細菌叢の形成に重要だが、粘膜固有層のリンパ球から放出されるサイトカインによる機能調節については理解が十分でない。今回我々が、NF-κBの結合因子であるIκBζを腸上皮細胞で特異的に欠損するマウス (Nfkbiz(fl/fl)Vil1-Creマウス)を作製したところ、コントロールマウスと比較して腸内細菌叢が大きく変化していた。その結果、粘膜固有層のリンパ球の異常分化が起き、実験的自己免疫性脳脊髄炎 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE)などの自己免疫疾患モデルの重症化が認められた。このマウスの小腸組織について遺伝子発現プロファイルを解析したところ、粘膜免疫に重要なIgAの産生に関わる遺伝子群や、抗菌活性を持つラジカルを産生する酵素遺伝子群の発現が著明に障害されていた。マウス小腸由来の上皮オルガノイド培養系において、これらの遺伝子の発現はIL-17刺激によって強く誘導され、しかもその発現誘導はIκBζに依存していた。また、この変異マウスの小腸では、抗菌関連因子の産生に重要なパネート細胞の数が減少していたため、IκBζを介したIL-17シグナル伝達経路は、腸上皮細胞における抗菌関連遺伝子の転写レベルを直接調節するだけでなく、パネート細胞の恒常性維持にも関与していることが明らかになった。実際、マウス小腸由来の上皮オルガノイドをIL-17で刺激してもパネート細胞への影響はほとんど認められないが、IFN-γ刺激による障害後のパネート細胞の再生はIL-17刺激によってIκBζ依存的に促進された。

维持适当的肠道菌群不仅对于胃肠道的局部宿主防御很重要，而且对于调节全身免疫反应也至关重要。位于身体内外边界的肠上皮细胞对于肠道菌群的形成很重要，但固有层淋巴细胞释放的细胞因子对其功能的调节知之甚少。在这项研究中，我们生成了肠上皮细胞中特异缺乏 IκB z（NF-κB 结合因子）的小鼠（Nfkbiz(fl/fl)Vil1-Cre 小鼠），结果发现与对照小鼠相比，肠道菌丛有发生了显着变化。结果，固有层淋巴细胞发生异常分化，导致实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）等自身免疫性疾病模型恶化。当对这些小鼠的小肠组织中的基因表达谱进行分析时，发现参与产生对粘膜免疫很重要的 IgA 的基因以及产生具有抗菌活性的自由基的酶基因的表达显着受损。在源自小鼠小肠的上皮类器官培养系统中，这些基因的表达受到IL-17刺激的强烈诱导，并且表达的诱导依赖于IκBδ。此外，该突变小鼠小肠中潘氏细胞（对产生抗菌相关因子很重要）的数量减少，IκBδ介导的IL-17信号通路能够调节抗菌相关因子的转录水平。研究表明，肠上皮细胞中的抗菌相关基因不仅直接调节，而且还参与维持潘氏细胞稳态。事实上，用IL-17刺激小鼠小肠来源的上皮类器官对潘氏细胞几乎没有影响，但由于IL-17刺激而促进了因IFN-γ刺激而损伤后的潘氏细胞的再生，因此是IκBδ依赖性的。 。

项目成果

Mice lacking death ligand-induced cell death develop Pneumocystis pneumonia

缺乏死亡配体诱导的细胞死亡的小鼠发展为肺孢子虫肺炎

• 发表时间: 2022
• 作者: 関 崇生;三好 嗣臣;森脇 健太;山崎 創;米原 伸;中野 裕康
• 通讯作者: 中野 裕康

Cell death-deficient mice develop T cell exhaustion

细胞死亡缺陷小鼠出现 T 细胞衰竭

• 发表时间: 2022
• 作者: 関 崇生;三好 嗣臣;森脇 健太;山﨑 創;中野 裕康
• 通讯作者: 中野 裕康

IκBζ regulates IL-17-triggered gene program in intestinal epithelial cells that restricts colonization of SFB and prevents autoimmune disorders

IκBδ 调节肠上皮细胞中 IL-17 触发的基因程序，限制 SFB 定植并预防自身免疫性疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: Soh Yamazaki;Naohiro Inohara;Yousuke Tsuneoka;Hideo Yagita;Takaharu Katagiri;Takashi Nishina;Tetuo Mikami;Hiroyasu Nakano
• 通讯作者: Hiroyasu Nakano