腸内細菌叢が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に与える影響とメカニズムの解明

阐明肠道菌群对免疫检查点抑制剂有效性的影响和机制

基本信息

批准号：
22K06776
负责人：
河添仁
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究は、腸内細菌叢を介した腫瘍免疫応答が免疫チェックポイント阻害薬の有効性に与える影響とそのメカニズムの解明を目的としている。2022年度は、ドライ研究とウェット研究を平行して実施した。ドライ研究では、多機関共同後方視的観察研究として、進行・再発の非小細胞肺がんの一次治療として免疫チェックポイント阻害薬とプラチナ併用療法を行った患者を対象に、無増悪生存期間および全生存期間を調査した。我々は、治療開始時の併用薬と好中球数/リンパ球数比を組み合わせた指標が全生存期間と有意に関連することを見出した。一方、ウェット研究では、C57BL/6Jマウスにプロトンポンプ阻害薬（PPI）を2週間、1日１回腹腔内投与し、腸内細菌叢の変化を対照群と比較した。糞便はPPI投与前（day 0）と投与2週間後（day 14）で回収した。次世代シークエンサーを用いて糞便の16S rRNA遺伝子解析を行った結果、day 14におけるPPI投与群は、対照群と比較して、Lactobacillus属細菌が増加した。次に、上述のマウスに、大腸がん細胞（MC38)を右足大腿部に皮下投与し（day 0）、28日間腫瘍径を観察した。抗マウスprogrammed death-1（PD-1）抗体はMC38皮下投与後day 5、10、15、20、25で腹腔内投与した。腫瘍体積とday 28で摘出した腫瘍重量から、抗マウスPD-1投与群は、対照群と比較して抗腫瘍効果を示した。一方で、PPI投与マウスでは抗腫瘍効果が有意に減弱した。現在、再現性を検証している。

这项研究旨在阐明通过肠道菌群对肿瘤免疫反应的影响和机制，对免疫检查点抑制剂的功效。在2022年，并行进行了干燥和湿研究。这项干研究调查了接受免疫检查点抑制剂和铂作为晚期或复发性非细胞肺癌的第一线治疗的患者的无进展生存期和整体存活率。我们发现，在治疗开始时中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比的综合指示与总生存期显着相关。同时，在湿研究中，每天用质子泵抑制剂（PPI）对C57BL/6J小鼠进行2周的腹膜内治疗，并将肠菌群的变化与对照组进行比较。在PPI给药之前（第0天）和给药后2周（第14天）收集粪便。在使用下一代测序仪对粪便进行16S rRNA基因分析之后，与对照组相比，第14天，PPI Adminested组的细菌数量增加了。接下来，上述小鼠在右脚的大腿上用结肠癌细胞（MC38）皮下注射（第0天），并观察到肿瘤直径28天。在皮下给药后的5、10、15、20和25天腹膜内给予抗小鼠程序性死亡-1（PD-1）抗体。根据第28天去除的肿瘤体积和肿瘤重量，与对照组相比，抗小鼠PD-1组显示出抗肿瘤作用。另一方面，PPI治疗的小鼠的抗肿瘤作用显着降低。我们目前正在验证可重复性。