Development of biomarkers for lifestyle-related diseases by methylation analysis for SGA children based on the DOHaD theory

基于DOHaD理论对SGA儿童进行甲基化分析，开发生活方式相关疾病的生物标志物

• 批准号: 21K19751
• 负责人: 山澤 一樹
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19751/
• 关键词: DOHaD; 生活習慣病; SGA; メチル化; インプリンティング疾患; 先制医療

本研究は、Developmental Origins of Health and Disease(DOHaD)説に着目し、生活習慣病発症のat risk集団であるとされるSGA児(出生時の体格が身長、体重がともに在胎週数基準の10%未満の児)の頬粘膜DNAのメチル化レベルと、児のBMIや血圧等との関連を明らかにすることを目的とする。これに基づき、頬粘膜DNAを用いて生活習慣病発症のリスクを判定するバイオマーカーを探索し、リスクに応じた先制医療の実現を目指す挑戦的研究である。令和4年度までに、全国の研究参加施設から310例のSGA児をリクルートした。リクルート時に、両親および祖父母情報、妊娠分娩情報、新生児期情報、乳児期情報、 研究登録時の体重・身長・頭囲、血圧、GH投与量、各種ラボデータについて聴取した。 全症例から研究参加同意を書面で取得後、頬粘膜DNA採取スワブキットを用いて、試料を採取した。頬粘膜試料からゲノムDNAを抽出した後、バイサルファイト処 理を行い、引き続いてパイロシークエンス法によるメチル化解析を実施した。この結果、310例中6例(1.9%)にインプリンティング疾患を同定した。この結果から、 heterogenousな集団であるSGAの中にインプリンティング疾患が一定数含まれていることが明らかとなった。引き続き、DNAメチル化ビーズアレイ(Illumina社 Infinium MethylationEPIC Kit)によるゲノム全領域のCpGサイト85万箇所の網羅的なメチル化プロファイリングを実施中である。本解析により高スループットなメチル化解析が実施でき、全エピゲノム関連解析(Epigenome-wide association study: EWAS)が可能となる。

这项研究的重点是健康和疾病理论的发育起源，旨在阐明SGA儿童（根据胎龄标准的出生和体重的孩子的体质小于10％的儿童）与儿童的BMI，血压等。基于此，这是一项艰巨的研究，旨在探索使用颊粘膜DNA来确定与生活方式相关疾病的风险的生物标志物，并旨在实现适合风险的先发制体医疗服务。到2022年，已从全国各地的研究参与设施中招募了310名SGA儿童。在招募期间，我们被询问有关父母和祖父母信息，怀孕和交付信息，新生儿信息，婴儿期信息，体重，身高，高度和头围，在研究注册时，血压，GH剂量以及各种实验室数据。同意参加研究后，从所有情况下获得了书面形式，使用颊粘膜DNA收集拭子试剂盒收集样品。从颊粘膜样品中提取基因组DNA后，进行了甲硫酸盐处理，然后通过焦磷酸测序进行甲基化分析。结果，在310例（1.9％）中有6例发现了印迹疾病。这些结果表明，SGA的异源种群中包含一定数量的印迹疾病。我们将继续使用DNA甲基化的珠阵列（Illumina Infinium Infinium甲基化EPIC试剂盒）对整个基因组进行850,000个CPG位点的全面甲基化分析。该分析允许进行高通量甲基化分析，从而可以进行全表观基因组的整个关联研究（EWAS）。

项目成果

Frequency and clinical characteristics of distinct etiologies in patients with Silver-Russell syndrome diagnosed based on the Netchine-Harbison clinical scoring system

• DOI: 10.1038/s10038-022-01048-7
• 发表时间: 2022-05-24
• 期刊: JOURNAL OF HUMAN GENETICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Fuke, Tomoko;Nakamura, Akie;Kagami, Masayo
• 通讯作者: Kagami, Masayo

Pathogenic Copy Number and Sequence Variants in Children Born SGA With Short Stature Without Imprinting Disorders

• DOI: 10.1210/clinem/dgac319
• 发表时间: 2022-05-18
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM
• 影响因子: 5.8
• 作者: Hara-Isono, Kaori;Nakamura, Akie;Kagami, Masayo
• 通讯作者: Kagami, Masayo

原因不明のSGA性低身長症140名における(epi)geneticな要因の解明

140 例原因不明的 SGA 身材矮小患者的（表观）遗传因素的阐明

• 发表时间: 2022
• 作者: 原香織;中村明枝;福家智子;井上毅信;川嶋明香;松原圭子;佐野伸一朗;山澤一樹;深見真紀;緒方勤;鏡雅代
• 通讯作者: 鏡雅代

A novel pathogenic variant of the FH gene in a family with hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma.

• DOI: 10.1038/s41439-021-00180-8
• 发表时间: 2022-01-17
• 期刊: Human genome variation
• 影响因子: 1.5
• 作者: Yagi Y;Abeto N;Shiraishi J;Miyata C;Inoue S;Murakami H;Nakashima M;Sugano K;Ushiama M;Yoshida T;Yamazawa K
• 通讯作者: Yamazawa K

SGA児309例の包括的メチル化解析によるインプリンティング疾患の探索

通过309名SGA儿童的全面甲基化分析寻找印记疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: 山澤一樹;中嶋萌子;久保井徹;横田一郎;杉野典子;小川昌宏;盆野元紀;曳野俊治;佐藤和夫;中嶋敏紀;酒見好弘;井上毅信;中村明枝;松原圭子;鏡雅代
• 通讯作者: 鏡雅代