ＡＩＭを基盤としたメタボリックシンドローム分子病態メカニズムの解明

基于AIM阐明代谢综合征的分子病理机制

• 批准号: 11J04681
• 负责人: 黒川 淳
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J04681/
• 关键词: AIM; インスリン抵抗性; マクロファージ; 肥満; 2型糖尿病; メタボリックシンドローム

今年度は、「AIMによる脂肪組織へのマクロファージ浸潤を誘導するメカニズムの解明」を主な研究課題とした。まず、高脂肪食(HFD)を付加したAIM^<+/+>マウスにおける血中AIM濃度の変動を解析したところ、肥満の亢進に伴い血中AIM濃度が増加することを見出した。また、HFD負荷AIM^<-/->マウスでは肥満の亢進に伴う脂肪組織へのマクロファージ浸潤が抑制されることを明らかとした。これらの結果から、AIMは肥満に伴う脂肪組織へのマクロファージ浸潤に深く関与する可能性が示唆された。次に、AIMによるマクロファージ走化能について検討を行った。その結果、AIM自身はマクロファージ走化能を持たないこと、AIMを作用させた脂肪細胞の培地には高いマクロファージ走化能が認められ、この培地中にはMCP-1を含むケモカインが多量に含まれていることが明らかとなった。また、これを支える分子メカニズムは、AIMにより脂肪細胞にLipolysisが誘導された結果、脂肪細胞から飽和脂肪酸が放出され、脂肪細胞自身に発現するTLR4を刺激し、ケモカインの産生を促すためであることを明らかとした。さらに、HFD負荷AIM^<+/+>およびAIM^<-/->マウスにおける慢性炎症を評価した結果、AIM^<+/+>マウスと比較してAIM-/-マウスでは脂肪組織局所的ならびに全身性の炎症が軽減されていることが明らかとなった。また、これらの個体におけるインスリンシグナル伝達経路の生化学的解析ならびに耐糖能試験の結果から、AIM^<-/->マウスでは肥満の亢進に伴い惹起されるインスリン抵抗性が軽減されており、肥満し易いにも関わらず正常なインスリン感受性が維持されることが示唆された。これら結果から、AIMにより脂肪細胞に誘導されるLipolysisが肥満の亢進に伴う脂肪組織へのマクロファージの浸潤を誘導するトリガーとなる得ることが示唆された。本研究で得られたこれらの知見は、メタボリックシンドロームの分子病態を理解するための学術的価値だけではなくAIMを標的としたメタボリックシンドロームの新規予防法ならびに治療法を開発する上でも重要な役割を担うものと考えられる。

今年的主要研究课题是“阐明 AIM 诱导巨噬细胞浸润脂肪组织的机制。”首先，我们分析了喂食高脂饮食(HFD)的AIM^+/+小鼠的血液AIM浓度的变化，发现血液AIM浓度随着肥胖的增加而增加。我们还发现，在装载 HFD 的 AIM^-/- 小鼠中，与肥胖增加相关的巨噬细胞浸润脂肪组织受到抑制。这些结果表明，AIM 可能深入参与与肥胖相关的巨噬细胞浸润脂肪组织。接下来，我们通过 AIM 研究了巨噬细胞的趋化能力。结果，我们发现AIM本身不具有巨噬细胞趋化能力，而用AIM处理的脂肪细胞的培养基具有高巨噬细胞趋化能力，并且该培养基含有大量包括MCP-1的趋化因子。此外，其分子机制已阐明，AIM在脂肪细胞中诱导脂肪分解，从脂肪细胞中释放出饱和脂肪酸，刺激脂肪细胞本身表达的TLR4，并促进趋化因子的产生。此外，我们评估了装载 HFD 的 AIM^<+/+> 和 AIM^</-/-> 小鼠的慢性炎症，发现与 AIM^<+/+> 小鼠相比，AIM−/− 小鼠的脂肪组织局部化。还发现全身炎症减少了。此外，对这些个体的胰岛素信号通路的生化分析和葡萄糖耐量测试结果表明，由肥胖增加引起的胰岛素抵抗在AIM^<-/->小鼠中减少，并且肥胖这些结果表明正常的胰岛素尽管有这种趋势，敏感性仍保持不变。这些结果表明，AIM 在脂肪细胞中诱导的脂肪分解可能作为诱导巨噬细胞浸润到与肥胖增加相关的脂肪组织的触发因素。本研究获得的这些发现不仅对于理解代谢综合征的分子病理学具有学术价值，而且对于开发针对AIM的代谢综合征新的预防和治疗方法具有重要作用。 。

项目成果

AIMing at Metabolic Syndrome - Towards the Development of Novel Therapies for Metabolic Diseases via Apoptosis Inhibitor of Macrophage (AIM) -

瞄准代谢综合征 - 通过巨噬细胞凋亡抑制剂 (AIM) 开发代谢性疾病新疗法 -

• DOI: 10.1253/circj.cj-11-0891
• 发表时间: 2011
• 影响因子: 3.3
• 作者: Toru Miyazaki; Jun Kurokawa; Satoko Arai
• 通讯作者: Satoko Arai

メタボリックシンドローム発症におけるAIMの役割

AIM 在代谢综合征发生中的作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 黒川淳

Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) is required for obesity-associated recruitment of inflammatory macrophages into adipose tissue

肥胖相关的炎症巨噬细胞募集到脂肪组织中需要巨噬细胞凋亡抑制剂 (AIM)

• DOI: 10.1073/pnas.1101841108
• 发表时间: 2011
• 作者: Jun Kurokawa; et al
• 通讯作者: et al