ポリエーテル天然物を基盤とした革新的呼吸器疾患治療薬リードの創製

基于聚醚天然产品创建创新的呼吸系统疾病治疗药物

基本信息

批准号：
21651090
负责人：
佐々木誠
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

ブレベナールは、赤潮原因渦鞭毛藻Karenia brevisから単離されたポリエーテル天然物であり、赤潮神経毒ブレベトキシン類の電位依存性Na^+チャネルに対する特異的結合を競合阻害するが、毒性を示さないアンタゴニスト的な性質を示す。また、喘息動物モデルにおいて気道の粘液クリアランス速度を極低濃度で顕著に増大させることから、嚢胞性線維症などの呼吸器疾患に対する新しい治療薬リードとして注目される。本研究では、ブレベナールの効率的全合成を基盤とした構造類縁体ライブラリーの構築と系統的な構造活性相関の解明、機能解析により呼吸器疾患治療薬リード化合物の開発を目的とした。TEMPO/PhI(OAc)_2を用いた酸化的ラクトン化反応による実用的な7員環ラクトン構築法とラクトン由来のエノールポスフェートの鈴木-宮浦カップリング反応を駆使した合成戦略により、ブレベナールの5環性ポリエーテル骨格をグラムスケールで高効率的に合成することに成功した。まず、酸化的ラクトン化と環状エノールポスフェートの鈴木-宮浦カップリングによりB環を構築した後、混合チオアセタール化を鍵工程とするA環の立体選択的構築を経て、AB環部フラグメントを合成した。一方、DE環部フラグメントを、B環と同様にE環を酸化的ラクトン化と鈴木-宮浦カップリング反応により構築した後、D環を酸化的ラクトン化により形成して合成した。こうして得たAB環およびDE環部フラグメントを、鈴木-宮浦カップリング反応により連結した後、混合チオアセタール化によりC環を構築し、必要な官能基を全て備えたABCDE環ポリエーテル骨格を合成した。このものからブレベナールへの変換は既に確立している。本合成ルートの確立によりにより、ブレベナールおよび多様な人工類縁体ライブラリーの構築が可能となった。

Brevenal是从引发赤潮的甲藻Karenia brevis中分离出来的聚醚天然产物，是一种无毒拮抗剂，可竞争性抑制赤潮神经毒素短链毒素与电压门控Na^+通道的特异性结合。此外，由于它在哮喘动物模型中以极低浓度显着提高气道粘液清除率，因此作为囊性纤维化等呼吸系统疾病的新治疗药物而受到关注。在本研究中，我们旨在通过基于布雷弗纳尔的高效全合成构建结构类似物库，阐明系统的构效关系并分析功能，开发用于治疗呼吸系统疾病的先导化合物。使用TEMPO/PhI(OAc)_2和内酯衍生的烯醇磷酸盐的Suzuki-Miyaura偶联反应，使用构建七元环内酯的实用方法合成了五环内酯，我们成功地在其上合成了聚醚骨架。克级，效率高。首先，通过环状烯醇磷酸的氧化内酯化和铃木-宫浦偶联构建B环，然后以混合硫缩醛化为关键步骤，通过立体选择性构建A环来合成AB环片段。另一方面，以与B环相同的方式通过氧化内酯化和Suzuki-Miyaura偶联反应构建E环，然后通过氧化内酯化形成D环来合成DE环片段。这样得到的AB环和DE环片段通过Suzuki-Miyaura偶联反应连接，然后通过混合硫缩醛化构建C环，合成配备有所有必需官能团的ABCDE环聚醚骨架。从该药物到 Brevenal 的转换已经确定。该合成路线的建立使得构建布雷纳尔和各种人工类似物的文库成为可能。