ライソゾーム病に対する脳移行性シクロデキストリン類の有用性評価

脑转移环糊精对溶酶体疾病的有效性评估

• 批准号: 16J11970
• 负责人: 前田 有紀
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J11970/
• 关键词: ライソゾーム病; シクロデキストリン; コレステロール; GM1ガングリオシド; デリバリー; 神経細胞

GM1 ガングリオシドーシス (GM1G) やニーマン・ピック病 C 型 (NPC) は、ライソゾーム内に GM1 ガングリオシド (GM1) やコレステロールなどが蓄積し、重篤な神経症状や肝脾腫を呈する難治性脂質蓄積症である。一方、環状オリゴ糖であるシクロデキストリン (CyD) のなかでも、2-ヒドロキシプロピル-β-CyD (HP-β-CyD) は、コレステロール減少効果を有することから、現在 NPC 患者に対する臨床試験が実施されている。しかしながら、HP-β-CyD はターゲティング能を有しておらず、細胞内取り込み量が極めて少ないため、治療効果を示すには大量投与が必要とされる。さらに、CyDs は GM1 量減少効果を有することから、NPC だけでなく GM1G に対する治療効果が期待される。そこで、GM1G および NPC の新規治療薬開発を目的に、CyDs の有効性および安全性を検討した。本年度は、ジメチル(DM)-α-CyD が、in vitro および in vivo において、GM1G 様神経細胞および GM1G モデルの GM1 蓄積を減少させることで、GM1G 治療薬として有用であることを明らかにした。また、ラクトースを修飾した Lac-β-CyD は、in vitro および in vivo において、アシアロ糖タンパク質受容体を介して肝臓へ積極的に取り込まれ、NPC モデルマウスの肝コレステロール蓄積を軽減させ、重症肝障害を改善することを明らかにし、NPC の肝腫大治療薬として有用であることを明らかにした。さらに、大変興味深いことに、Lac-β-CyD は皮下投与後、一部脳に移行可能であり、NPC 様神経細胞の遊離型コレステロール量を減少可能であることを明らかにし、NPC の神経症状治療薬としての有用であることが示唆された。

GM1 神经节苷脂贮积症 (GM1G) 和 C 型尼曼匹克病 (NPC) 是顽固性脂质贮积病，其中 GM1 神经节苷脂 (GM1) 和胆固醇在溶酶体中积聚，导致严重的神经症状和肝脾肿大。另一方面，在环状寡糖环糊精（CyD）中，2-羟丙基-β-CyD（HP-β-CyD）由于具有降低胆固醇的作用，目前正在针对鼻咽癌患者进行临床试验。但HP-β-CyD不具有靶向能力，细胞内摄取量极少，需要大剂量才能发挥治疗作用。此外，由于CyDs具有降低GM1水平的作用，因此预计它们不仅对NPC而且对GM1G也具有治疗作用。因此，我们研究了CyDs的功效和安全性，旨在开发针对GM1G和NPC的新治疗药物。今年，我们证明二甲基 (DM)-α-CyD 通过减少体外和体内 GM1G 样神经元和 GM1G 模型中 GM1 的积累，可用作 GM1G 治疗剂。此外，经乳糖修饰的 Lac-β-CyD 在体外和体内通过脱唾液酸糖蛋白受体被主动吸收到肝脏中，减少 NPC 模型小鼠的肝脏胆固醇积累，并防止严重的肝脏损伤。它可以改善肝功能，可用于治疗鼻咽癌肝肿大。此外，非常有趣的是，我们发现皮下注射后Lac-β-CyD可以部分迁移到大脑中，并且可以减少NPC样神经元中游离胆固醇的量，这表明它可能可以用作药物。

项目成果

ニーマン・ピック病 C 型治療を企図したラクトース修飾シクロデキストリンのin vivo 評価

乳糖修饰环糊精治疗 C 型尼曼-皮克病的体内评价

• 发表时间: 2018
• 作者: 前田有紀;西山怜奈;本山敬一;東大志;石塚洋一;近藤悠希;入江徹美;江良択実;有馬英俊
• 通讯作者: 有馬英俊

ライソゾーム病治療薬としてのシクロデキストリン誘導体の可能性評価

环糊精衍生物作为溶酶体疾病治疗剂的潜力评估

• 发表时间: 2016
• 作者: 前田有紀;西山怜奈;本山敬一;東大志;中潟直己;香月博志;入江徹美;二木史郎;江良択実;有馬英俊
• 通讯作者: 有馬英俊

ニーマン・ピック病 C 型の肝腫大に対する肝標的ラクトース修飾シクロデキストリンの有効性および安全性評価

肝脏靶向乳糖修饰环糊精治疗 C 型尼曼匹克病肝肿大的疗效和安全性评价

• 发表时间: 2019
• 作者: 前田有紀;西山怜奈;小野寺理沙子;本山敬一;東大志;山田侑世,石塚洋一;近藤悠希;入江徹美;江良択実;有馬英俊
• 通讯作者: 有馬英俊

Evaluation of Lactose-appended β-Cyclodextrin as a Novel Therapeutic Agent for Niemann-Pick Type C Disease

乳糖附加 β-环糊精作为尼曼-匹克 C 型疾病新型治疗剂的评价

• 发表时间: 2018
• 作者: Yuki Maeda;Rena Nishiyama;Keiichi Motoyama;Taishi Higashi;Yusei Yamada;Yoichi Ishitsuka;Yuki Kondo;Tetsumi Irie;Takumi Era;Hidetoshi Arima
• 通讯作者: Hidetoshi Arima

Cholesterol-Lowering Effect of Octaarginine-Appended β-Cyclodextrin in <i>Npc1</i>-Trap-CHO Cells

添加八精氨酸的 β-环糊精在 <i>Npc1</i>-Trap-CHO 细胞中的降胆固醇作用

• DOI: 10.1248/bpb.b16-00369
• 发表时间: 2016
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: K. Motoyama;R. Nishiyama;Y. Maeda. T. Higashi;Y. Kawaguchi;S. Futaki;Y. Ishitsuka;Y. Kondo;T. Irie;T. Era;H. Arima
• 通讯作者: H. Arima