ニーマン・ピック病C型の臨床課題を克服する次世代型コレステロール輸送療法の構築

开发下一代胆固醇转运疗法以克服 C 型尼曼-匹克病的临床挑战

• 批准号: 21K15316
• 负责人: 山田 侑世
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15316/
• 关键词: ニーマン・ピック病C型; ライソゾーム病; シクロデキストリン; コレステロール; 分子間相互作用; オートファジー; ニーマンピック病C型

ニーマン・ピック病C型（NPC）は、リソソーム内にコレステロールなどの脂質が異常蓄積することで、重篤かつ進行性の中枢神経・肝障害を呈する先天性の稀少難病である。現在、コレステロール輸送能を持つシクロデキストリン（CD）誘導体である2-ヒドロキシプロピル-β-CD（HPβCD）を治療薬候補とした治験が展開されているが、効果の頭打ちや聴覚障害といった課題を抱えている。本研究では、これらの課題を克服する次世代型コレステロール輸送担体の創出に向けた検討を行う。2022年度は、NPCに病態改善効果を示し、かつ、聴覚毒性を回避するCD誘導体の構造特性を検討した。齧歯類および患児由来のNPC病態モデル細胞および、マウス蝸牛由来の外有毛細胞前駆細胞を用いることで、新規CD誘導体ライブラリーから、細胞内コレステロール動態を改善するとともに聴覚細胞毒性の低い誘導体を抽出した。次に、抽出したCD誘導体とコレステロールとの分子間相互作用をin vitroおよびin silico解析によって評価し、有効性発現および細胞毒性発現のそれぞれに寄与するCD－コレステロールの包接様式を特徴づけた。これら細胞毒性発現への寄与率の低い包接様式を示したCD誘導体を、Npc1遺伝子欠損マウスに脳室内投与すると、劇的な延命効果および運動機能の改善を示した一方で、残念ながらすべてで難聴が誘発された。しかし、興味深いことに、NPCに対する病態改善効果を持たないネガティブコントロールとして用いたCD誘導体は、コレステロールと複合体を形成せず、聴覚毒性も示さなかった。これらの結果を統合することで、聴覚毒性を回避し得るCD誘導体の構造を起案し、新たな誘導体を構築したところ、実際にマウスに対する脳室内投与時の聴覚毒性は、臨床開発中のHPβCDより顕著に低かった。

C 型尼曼-匹克病 (NPC) 是一种罕见的先天性疾病，由于溶酶体中胆固醇和其他脂质的异常积累，导致严重的进行性中枢神经系统和肝脏损害。目前，具有胆固醇转运能力的环糊精（CD）衍生物2-羟丙基-β-CD（HPβCD）作为潜在的治疗药物正在进行临床试验，但存在疗效停滞和听力损失等问题。在这项研究中，我们将研究如何创建能够克服这些问题的下一代胆固醇运输载体。在2022财年，我们研究了CD衍生物的结构特征，这些衍生物对鼻咽癌表现出病理改善作用并避免耳毒性。通过使用源自啮齿动物和患者的NPC病理模型细胞以及小鼠耳蜗来源的外毛细胞祖细胞，我们开发了一种新型CD衍生物库，该衍生物库可改善细胞内胆固醇动态并具有低听觉细胞毒性。接下来，通过体外和计算机分析评估提取的CD衍生物与胆固醇之间的分子间相互作用，并表征有助于表达功效和细胞毒性的CD-胆固醇的包合模式。当向 Npc1 基因缺陷小鼠脑室内注射这些对细胞毒性贡献率较低的笼形模式的 CD 衍生物时，它们显示出显着的生存效果并诱导了听力损失的改善。然而，有趣的是，用作阴性对照的CD衍生物对NPC没有病理改善作用，没有与胆固醇形成复合物，也没有表现出耳毒性。通过整合这些结果，我们设计了一种可以避免耳毒性的CD衍生物的结构，并构建了一种新的衍生物。事实上，向小鼠脑室内给药时的耳毒性明显低于目前正在临床开发的HPβCD。低的。

项目成果

Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss

微调胆固醇增溶剂，单-6-O-α-D-麦芽糖基-γ-环糊精，改善实验性尼曼？皮克病 C 型但无听力损失

• DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biomedicine & Pharmacotherapy
• 影响因子: 7.5
• 作者: Yamada Y;Miwa T;Nakashima M;Shirakawa A;Ishii A;Namba N;Kondo Y;Takeo T;Nakagata N;Motoyama K;Higashi T;Arima H;Kurauchi Y;Seki T;Katsuki H;Okada Y;Ichikawa A;Higaki K;Hayashi K;Minami K;Yoshikawa N;Ikeda R;Ishikawa Y;Kajii T;Tachi
• 通讯作者: Tachi

Researchmap

研究地图

化学量論に基づいたシクロデキストリンの shuttle - sink機能制御によるニーマン・ピック病C型治療の最適化

基于化学计量控制环糊精穿梭-下沉功能优化 C 型尼曼匹克病治疗

• 发表时间: 2023
• 作者: 山田侑世;西澤まど香;西山麻美;石井亮良;河田達哉;白川愛奈;中島将貴;近藤悠希;竹尾透;中潟直己;三輪徹;竹田大樹;折田頼尚;東大志;本山敬一;有馬英俊;関貴弘;倉内祐樹;香月博志;檜垣克美;南謙太朗;吉川直樹;池田龍二;松尾宗明;入江徹美;石塚洋一
• 通讯作者: 石塚洋一

Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの脳-肝連関の作用点の探索

寻找 2-羟丙基-β-环糊精在 C 型尼曼-皮克病中的脑-肝联系

• 发表时间: 2021
• 作者: 河田 達哉;西澤 まど香;近藤 悠希;山田 侑世;竹尾 透;中潟 直己;東 大志;本山 敬一;有馬 英俊;関 貴弘;太田 智子;倉内 祐樹;香月 博志;亀井 峻輔;首藤 剛;甲斐 広文;伊藤 慎悟;緒方 星陵;大槻 純男;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚 洋一
• 通讯作者: 石塚 洋一

脳脊髄液中topotecan濃度のHPLC分析法構築と髄腔内薬物投与後の排泄評価への応用

脑脊液拓扑替康浓度HPLC分析方法的建立及其在鞘内给药后排泄评价中的应用

• 发表时间: 2023
• 作者: 吉川直樹;山田愛;山田侑世;新地瑠海;木下真理子;盛武浩;池田龍二
• 通讯作者: 池田龍二