ペプチドミメティクスを基盤とした創薬テンプレートの実践的合成法の開発と創薬応用

基于肽模拟物和药物发现应用的药物发现模板实用合成方法的开发

基本信息

批准号：
16J08904
负责人：
小早川拓也
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2016年度までに、ペプチドミメティックの創薬テンプレートとして有用な多種の(L,D), (L,L)型に相当する種々のクロロアルケン型ジペプチドイソスター（CADI）の合成法の開発に成功している。2017年度は、CADIの応用として、細胞接着因子であるαVβ3 integrinとvitronectinとのbindingを阻害する環状RGDペプチド（cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-]）に対して、CADIの導入および活性評価を行った。CADI含有-環状RGDペプチド（cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-ψ[(Z)-CCl=CH]-Val-]）は2016年度までに開発した合成法およびFmoc固相合成法によって合成を達成した。また、合成したCADI含有-環状RGDペプチドはαVβ3 integrin-vitronectinとの阻害実験にて評価を行ったところ、親ペプチドよりも高い阻害能を有しており、ペプチドミメティックの有効性について示すことができた。本ペプチドミメティックの活性向上の考察として、NMR 測定による距離と二面角の拘束を掛けての分子動力学計算（MDシュミレーション）による立体配座の解析を行い、分子の揺らぎの指標となるRMSD値の算出を行った。計算の結果、クロロアルケン骨格を有する環状RGDペプチドは親ペプチドと比較して、分子構造の揺らぎが小さいことが示唆された。したがって、クロロアルケン骨格を導入することで、環状ペプチドの全体構造がより剛直になり、αVβ3 integrinとの相互作用が向上したために、阻害値能も上がったものと考えられる。上記のように、2017年度はCADIを基盤としたペプチドミメティックを活用することで、ペプチドを起源とした分子の機能向上を明らかとしており、今後のペプチド創薬に大きく貢献できると考えられる。

到2016财年，我们已经成功开发了一种对应于各种（L，D）和（L，L）形式的各种氯烯烃二肽电子等排体（CADI）的合成方法，可用作拟肽药物发现模板。 2017年，作为CADI的应用，我们将CADI应用于抑制细胞粘附因子αVβ3整合素和玻连蛋白结合的环状RGD肽（环[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-]）。并对其活性进行了评价。采用2016年开发的合成方法和Fmoc固相合成法合成含CADI的环状RGD肽（环[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-ψ[(Z)-CCl=CH]-Val-]）的合成方法是这样实现的。此外，在αVβ3整合素-玻连蛋白的抑制实验中评估了合成的含有CADI的环状RGD肽，发现其具有比母体肽更高的抑制能力，表明肽模拟物I能够做到这一点。。为了考虑该拟肽活性的提高，我们通过NMR测量乘以距离和二面角约束，通过分子动力学计算（MD模拟）分析了构象，并计算了RMSD，这是分子波动的指标。值被计算出来。计算结果表明，具有氯烯烃骨架的环状RGD肽与母肽相比，分子结构的波动更小。因此，认为氯烯烃骨架的引入使得环肽的整体结构更加刚性，改善了与αVβ3整合素的相互作用，从而提高了抑制值。如上所述，2017年，我们证明使用基于CADI的肽模拟物可以改善源自肽的分子的功能，这有望极大地促进未来肽药物的发现。