効率的タンパク質分解を実現する革新的分子技術の創出

创造高效蛋白质降解的创新分子技术

基本信息

批准号：
22K15251
负责人：
高田悠里
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

タンパク質分解誘導剤(proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)の創製には、標的タンパク質の適切なリガンドが必要であり、かつ数多くの最適化を要する。そのため、簡便に設計・合成可能かつ幅広い標的に適応可能なPROTACの開発基盤技術が強く求められる。本研究では、ペプチドのステープル化を基盤としたペプチド性PROTACの開発により、効率的に広範に適用可能なPROTACの創製を実現する革新的分子技術を確立することを目指す。本年度は、リシン特異的脱メチル化酵素1(LSD1)を標的タンパク質とし、ペプチド性PROTACの創製研究を展開した。LSD1は種々のがん細胞において高発現しており、がん細胞の増殖に関与していることから、LSD1の阻害はがんに対する有効な治療手法として期待される。また、LSD1は転写因子SNAIL1と相互作用し、その相互作用阻害は抗がん活性を示すと期待されている。そこで、SNAIL1の配列を基盤とした新規LSD1分解誘導ステープルペプチドの設計および合成に着手した。まず、ペプチド配列に組み込む数種類の非天然アミノ酸のFmoc保護体の合成およびペプチドのステープル化に用いる種々架橋鎖の合成を行った。さらに、非天然アミノ酸を組み込んだ数種類のペプチドを合成し、ステープル化における反応条件の検討を行った。現在までに、ステープル化を行うアミノ酸残基の位置および架橋鎖を種々変換した複数のステープルペプチドの合成に成功している。

蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的创建需要靶蛋白的适当配体，并且需要广泛的优化。因此，迫切需要一种易于设计和合成并可应用于广泛靶点的PROTAC开发基础技术。在这项研究中，我们的目标是建立一种创新的分子技术，通过开发基于肽装订的肽PROTAC来有效地创建广泛适用的PROTAC。今年，我们进行了研究，以创建针对赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (LSD1) 的肽 PROTAC。由于LSD1在多种癌细胞中高表达并参与癌细胞增殖，因此抑制LSD1有望成为癌症的有效治疗方法。此外，LSD1 与转录因子 SNAIL1 相互作用，抑制这种相互作用有望表现出抗癌活性。因此，我们开始基于SNAIL1序列设计并合成一种新型LSD1降解诱导主肽。首先，我们合成了几种类型的非天然氨基酸的 Fmoc 保护形式，将其掺入肽序列和用于装订肽的各种交联链中。此外，合成了几种掺入非天然氨基酸的肽，并研究了装订的反应条件。迄今为止，我们已经成功合成了多种钉合肽，其中进行钉合的氨基酸残基和交联链的位置已经以各种方式改变。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates

芳基环丙胺-伏立诺他偶联物选择性靶向癌细胞

DOI：
10.1021/acsmedchemlett.2c00126
发表时间：
2022
期刊：
ACS Medicinal Chemistry Letters
影响因子：
4.2
作者：
Ota Y;Itoh Y;Kurohara T;Singh R;Elboray EE;Hu C;Zamani F;Mukherjee A;Takada Y;Yamashita Y;Morita M;Horinaka M;Sowa Y;Masuda M;Sakai T;Suzuki T
通讯作者：
Suzuki T

細胞評価系での活性向上を目指したKDM5B阻害薬の創製研究

旨在提高细胞评估系统活性的 KDM5B 抑制剂的创建研究