Involvement of immune system in non-obesity fatty liver and disorders

免疫系统参与非肥胖性脂肪肝和疾病

• 批准号: 16J02256
• 负责人: 趙 佳賢
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J02256/
• 关键词: 胆汁酸; コール酸; LPS; 脂肪肝; 非アルコール脂肪肝; 肝炎; リポ多糖

先行の研究で一次胆汁酸であるコール酸の摂取が脂肪肝を誘導し、未病モデルであることを見出した。この病態モデルでの脂肪肝は1st hit直後の状態で、2nd hit前の単純性脂肪肝であると考えられる。しかしながら、肝臓や血中での炎症反応は見られず、消化管透過性の亢進が確認された。そこで、コール酸負荷による脂肪肝発症メカニズムを調べるため、LPSを2nd hitしてコール酸摂取ラットに投与し、肝炎での悪化を調べた。コール酸を10週間摂取した Fischer344ラットにLPSを皮下に投与、投与6時間後に解剖を行った。その結果、先行研究においてWKAH系統のラットで見られた透過性の亢進は見られなかった。肝臓及び消化管内容物における胆汁酸組成が系統間で異なることより、消化管透過性に影響を及ぼすことが考えられる。一方で肝障害マーカーがコール酸群でさらに増加したことから、コール酸負荷が肝障害の悪化させることが明らかになった。また、そのメカニズムを調べるため、肝臓での炎症関連遺伝子や繊維化マーカの発現を分析した。しかし、LPS刺激でのコール酸摂取による炎症や繊維化関連遺伝子発現には有意差が見られなかった。LPSによる炎症反応に自然免疫細胞であるマクロファージが関与していることから、マクロファージの機能に関与する遺伝子を分析した結果、群間差は見られなかった。本研究では0.05％コール酸摂取による単純性脂肪肝の病態モデルで、LPS刺激による肝障害の悪化が示唆された。高脂肪食の摂取は胆汁酸の分泌を促進させ、加齢により一次胆汁酸であるコール酸の割合が増加する。また、高脂肪食による体内でのLPS濃度の増加や加齢による免疫システムの変化が知られている。したがって、胆汁酸摂取による単純性脂肪肝の発症が「未病」状態であることを強く示唆するだけでなく、炎症や代謝疾患の発症や悪化に繋がる可能性も示している。

先前的研究发现，摄入胆酸（一种初级胆汁酸）会在症状前模型中诱发脂肪肝。在该病理模型中，第一次打击后立即发生脂肪肝，第二次打击前被认为是单纯性脂肪肝。然而，在肝脏或血液中未观察到炎症反应，并证实胃肠道通透性增加。因此，为了研究胆酸负荷导致脂肪肝发生的机制，对摄入胆酸的大鼠进行第二次注射LPS，并研究肝炎恶化的情况。对已经摄入胆酸10周的Fischer 344大鼠皮下注射LPS，并在注射后6小时进行解剖。因此，在之前的研究中没有观察到 WKAH 大鼠中观察到的通透性增加。菌株间肝脏胆汁酸组成和胃肠道内容物的差异可能会影响胃肠道通透性。另一方面，胆酸组的肝损伤标志物进一步增加，表明胆酸负荷加重了肝损伤。此外，为了研究其机制，我们分析了肝脏中炎症相关基因和纤维化标志物的表达。然而，在LPS刺激期间摄入胆酸导致的与炎症和纤维化相关的基因表达没有观察到显着差异。由于巨噬细胞是先天免疫细胞，参与 LPS 引起的炎症反应，因此对巨噬细胞功能相关基因的分析显示，各组之间没有差异。在这项研究中，在摄入0.05%胆酸引起的单纯性脂肪肝病理模型中，表明LPS刺激会加重肝损伤。摄入高脂肪饮食会促进胆汁酸的分泌，而初级胆汁酸胆酸的比例随着年龄的增长而增加。人们还知道，高脂肪饮食会增加体内脂多糖的浓度，并且免疫系统会随着年龄的增长而变化。因此，它不仅有力提示因摄入胆汁酸而发生的单纯性脂肪肝是一种“病前”状态，而且预示着它可能导致炎症和代谢性疾病的发作或加重。

项目成果

胆汁酸誘導性病態の発 症に及ぼす脱脂乳チーズ摂取の作用

脱脂奶酪摄入量对胆汁酸诱发病理发展的影响

• 发表时间: 2016
• 作者: Joe GH;Iizuka T;Fujimoto Y;Kimura A;Hara H;Ishizuka S.高橋 勇太郎、李 娟美、趙 佳賢、加茂 佳恵、多田 幸司、堀 将太、花井 健人、竹内 あ かり、田中 愛健、清水 英寿、若松 純一、原 博、石塚 敏、玖村 朗人
• 通讯作者: Ishizuka S.高橋 勇太郎、李 娟美、趙 佳賢、加茂 佳恵、多田 幸司、堀 将太、花井 健人、竹内 あ かり、田中 愛健、清水 英寿、若松 純一、原 博、石塚 敏、玖村 朗人

Ingestion of megalo-type isomaltoglucosaccharides ameliorates lipopolysaccharide-induced acute liver injury in rats

摄入巨型异麦芽葡萄糖可改善脂多糖诱导的大鼠急性肝损伤

• 发表时间: 2017
• 作者: Joe GH;Iizuka T;Fujimoto Y;Kimura A;Hara H;Ishizuka S
• 通讯作者: Ishizuka S

胆汁酸誘導性未病状態の脱脂乳チーズによる改善作用

脱脂乳干酪对胆汁酸诱发的病前状态的改善作用

• 发表时间: 2017
• 作者: 高橋 勇太郎;李 東根;李 娟美;趙 佳賢;加茂 佳恵;多田 幸司;堀 将太;花井 健人;竹内 あかり;田中 愛健;清水 英寿;若松 純一;原 博;石塚 敏;玖村 朗人
• 通讯作者: 玖村 朗人

胆汁酸摂取ラット回腸粘膜におけるIgA産生の増加

喂食胆汁酸的大鼠回肠粘膜中 IgA 的产生增加

• 发表时间: 2017
• 作者: 竹内 あかり;堀 将太;趙 佳賢;田中 愛健;原 博;石塚 敏
• 通讯作者: 石塚 敏

コール酸負荷による回腸組織でのアディポネクチン集積

由于胆酸负荷导致脂联素在回肠组织中积聚

• 发表时间: 2018
• 作者: 橘田 真理;加茂 佳恵 趙 佳賢;原 博;石塚 敏
• 通讯作者: 石塚 敏