子宮における着床成立に関与する新規因子の同定

鉴定参与子宫植入的新因素

基本信息

批准号：
15J40160
负责人：
藤田知子
金额：
$ 2.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

胚における着床因子の同定に関しては、以前から着床に重要であるといわれているLifについて着目している。自作したLif-loxpマウス用いて、子宮特異的(PR-cre)および、子宮内膜上皮特異的（Ltf-cre）にLifをノックアウト(Lif-epiKO)すると不妊になることから、子宮内膜上皮のLifが重要であるため、子宮内膜上皮を起点とする、胚への影響を解析することにした。まず、WTマウスの着床前から、着床後の時系列（Day3, Day4am, Day4pm, Day5）の4点における、それぞれの子宮内膜上皮をレーザーマイクロダイセクションによって、RNAを回収し、RNA-seqによって網羅的解析を行った。また、胚側においては、着床直前のDay4pmのコントロールマウス、Lif epiKOマウス、Lif-epiKO+LIF（着床がレスキューできる）マウスそれぞれの胚のRNAを回収し、RNA-seqを行った。子宮側からのインプットと、胚側からのアウトプットが合致するようなパスウェイを探索したところ、着床に向けて、胚のAKTシグナルに関与するFGFRが高発現しており、そのリガンドとなるCTGFが子宮内膜上皮において、着床期に向けて発現が上昇していることが見出された。実際のCTGFの発現をDay4pmのコントロールマウス、Lif epiKOマウス、Lif-epiKO+LIFマウスの子宮を用いてqPCRで確認したところ、コントロールマウスと比較して、Lif epiKOマウスで発現が低下し、Lif-epiKO+LIFでは、発現が回復していた。以上のことから、一つの可能性として、着床期に向けて、LIFのシグナルがCTGFのような液性因子の発現を促し、それが胚のインテグリン等の接着因子に作用して下流のAKTシグナルを活性化させ、着床、その後の浸潤を促すことが考えられた。

关于胚胎着床因子的鉴定，我们关注的是Lif，长期以来一直被认为对着床很重要。使用自制的Lif-loxp小鼠，敲除子宫特异性（PR-cre）和子宫内膜上皮特异性（Ltf-cre）中的Lif（Lif-epiKO）导致不孕。由于LIF的重要性，我们决定从子宫内膜上皮开始分析对胚胎的影响。首先，通过激光显微切割对每只WT小鼠从植入前到植入后的四个时间点（第3天、第4天上午、第4天下午、第5天）的子宫内膜上皮收集RNA进行全面分析。使用序列。在胚胎方面，在植入前第4天下午从对照小鼠、Lif epiKO小鼠和Lif-epiKO+LIF（植入可挽救）小鼠的胚胎中收集RNA，并进行RNA-seq。当寻找一条匹配子宫侧输入和胚胎侧输出的通路时，我们发现参与胚胎AKT信号着床的FGFR高表达，并且其配体CTGF表达子宫内膜上皮在着床期间增加。当在第 4 天下午使用对照小鼠、Lif epiKO 小鼠和 Lif-epiKO+LIF 小鼠的子宫通过 qPCR 确认 CTGF 的实际表达时，与对照小鼠相比，Lif epiKO 小鼠中的表达降低，并且 Lif-In epiKO 小鼠的表达降低。 +LIF，表达恢复。基于上述，一种可能性是，在植入阶段，LIF信号促进CTGF等体液因子的表达，CTGF作用于胚胎中的整合素等粘附因子，导致下游AKT。被激活以促进植入和随后的侵袭。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Levonorgestrel Inhibits Embryo Implantation by Downregulation of Uterine LIF Expression

左炔诺孕酮通过下调子宫 LIF 表达抑制胚胎着床

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Mitsunori Matsuo;Yasushi Hirota;Tomoko Saito-Fujita;Hirofumi Haraguchi;Shota Igaue;Leona Matsumoto;Takehiro Hiraoka;Shun Akaeda;Tomoki Tanaka;Tomoyuki Fujii;Yutaka Osuga
通讯作者：
Yutaka Osuga

Role of STAT3 in endometrial epithelial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation.

STAT3在脱细胞基质移植小鼠模型子宫内膜上皮再生中的作用。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takehiro Hiraoka;Yasushi Hirota;Tomoko Saito-Fujita;Furukawa Katsuko Sakai;Tomoyuki Fujii;Yutaka Osuga
通讯作者：
Yutaka Osuga

Progesterone responsiveness is not downregulated in adenomyosis.

子宫腺肌病中黄体酮反应性并未下调。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takehiro Hiraoka;Yasushi Hirota;Tomoko Saito-Fujita;Hirofumi Haraguchi;Miyuki Harada;Tetsuya Hirata;Kaori Koga;Osamu Hiraike;Tomoyuki Fujii;Yutaka Osuga
通讯作者：
Yutaka Osuga

黄体ホルモン製剤によるLIF抑制を介した着床阻害作用

孕激素制剂抑制 LIF 的着床抑制作用

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
廣瀬健太朗;髙山和也;塩見太志;穂積俊矢;菊池裕;Yuya Akeno and Saburo Tsuru;平岡毅大，廣田泰，藤田知子，赤枝俊，田中智基，松尾光徳，松本玲央奈，原口広史，古川克子，大須賀穣，藤井知行;髙山和也;平岡毅大，廣田泰，藤田知子，赤枝俊，田中智基，松尾光徳，松本玲央奈，原口広史，古川克子，大須賀穣，藤井知行;平岡毅大，廣田泰，藤田知子，赤枝俊，田中智基，松尾光徳，松本玲央奈，原口広史，古川克子，大須賀穣，藤井知行;松尾光徳，廣田泰，藤田知子，原口広史，松本玲央奈，平岡毅大，赤枝俊，田中智基，大須賀穣，藤井知行
通讯作者：
松尾光徳，廣田泰，藤田知子，原口広史，松本玲央奈，平岡毅大，赤枝俊，田中智基，大須賀穣，藤井知行

レボノルゲストレルはLIF低下を介して着床を阻害する　－プロゲスチンによる避妊作用の新たな機序－

左炔诺孕酮通过降低 LIF 抑制着床 - 孕激素避孕作用的新机制 -