急性腎障害後の尿細管の再生機構破綻におけるCD44の役割解明

阐明CD44在急性肾损伤后肾小管再生机制失败中的作用

• 批准号: 22K15020
• 负责人: 松下 幸平
• 金额: $ 3万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15020/
• 关键词: 急性腎障害; 慢性腎臓病; 虚血再灌流障害; CD44; AKI to CKD; レーザーマイクロダイセクション

急性腎障害（AKI）が生じた後に尿細管の再生機構が破綻した場合、不可逆的な線維化が生じて慢性腎臓病（CKD）に移行する。我々はこれまでの研究により、再生機構の破綻した尿細管にはAKI直後からCD44が発現することを見出している。本研究ではAKI直後の再生機構の破綻した尿細管におけるCD44の役割を明らかにすることにより、AKI to CKDの早期の現象を理解することを目的とした。6週齢の雄性SDラットに腎虚血再灌流処置を施し、処置後1, 3, 5, 7, 14および28日に剖検し、各解析を行った。線維化は処置後14日からみられたことに対し、CD44陽性を示す拡張あるいは萎縮した尿細管は3から28日にかけて観察された。3および7日の拡張尿細管をレーザーマイクロダイセクションにより採材し、マイクロアレイを実施した。パスウェイ解析の結果、CD44はFibronectin 1(Fn1)を含む線維化関連因子の上流因子であることが示唆された。in situ hybridizationではFn1 mRNAは拡張尿細管の細胞質にて発現が亢進していたことに対し、fibronectinタンパクはこれらの尿細管の周囲間質に認められた。パスウェイ解析ではさらに、7日の拡張尿細管においてミトコンドリア機能低下を示唆する所見が得られた。以上より、CD44は再生機構の生じた拡張尿細管において細胞外基質の産生・分泌を誘導していると考えられた。また、再生機構の破綻した尿細管ではミトコンドリア機能障害が生じることが示唆された。

如果急性肾损伤（AKI）后肾小管再生机制失败，就会发生不可逆的纤维化并进展为慢性肾脏病（CKD）。通过前期研究，我们发现AKI后再生机制失效的肾小管中立即表达CD44。在本研究中，我们旨在通过阐明 CD44 在 AKI 后再生机制立即失效的肾小管中的作用来了解 AKI 到 CKD 的早期现象。对6周龄雄性SD大鼠进行肾缺血再灌注治疗，并于治疗后第1、3、5、7、14和28天进行尸检，并进行每次分析。治疗后第 14 天开始出现纤维化，而第 3 天到第 28 天则出现 CD44 阳性的扩张或萎缩的肾小管。通过激光显微切割对第3天和第7天扩张的肾小管进行取样，并进行微阵列分析。通路分析表明CD44是包括纤连蛋白1（Fn1）在内的纤维化相关因子的上游因子。原位杂交显示，Fn1 mRNA 在扩张的肾小管的细胞质中高表达，而纤连蛋白在这些肾小管周围的间质中观察到。通路分析还揭示了第 7 天扩张肾小管线粒体功能下降的结果。由此认为，CD44在发生再生机制的扩张的肾小管中诱导细胞外基质的产生和分泌。此外，有人认为线粒体功能障碍发生在再生机制失败的肾小管中。