神経ペプチドの体系的なデータベースの構築と機械学習法を用いたその構造傾向性の予測

使用机器学习方法构建神经肽系统数据库并预测其结构趋势

基本信息

批准号：
15F15080
负责人：
黒田裕
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tokyo University of Agriculture and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-07-29 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度に引き続き、神経ペプチドである膵島アミロイドポリペプチド（IAPP）のアミロイド形成能を理化学研究所QBiCとの共同研究で調査した。二型糖尿病の原因物質であるとされるヒト由来のIAPPは全長で37残基である。IAPPの23～29残基目からなる配列断片（FGAILSS；以下、7残基ペプチド断片）がアミロイド形成能を持ち、細胞毒性も有すると報告されている。本計画では７残基断片がアミロイドを形成することに注目し、27個の７残基ペプチドと約3万個の水分子を含む系の全原子分子動力学(MD)シミュレーションを世界に先立って実施した。シミュレーションでは、野生型配列とAlanine scanning法によって配列中の各アミノ酸をアラニンに置換した7種類の変異体（計8種類のペプチド）の100ナノ秒のMDシミュレーションを実施した。計算には理化学研究所のMDGRAPE-3を最大32コア並列に使用し、一配列あたりの計算時間が約5カ月で、60GBのデータを生成した。その結果、全8種類の7残基ペプチド断片は会合したが、野生型IAPPではアミロイド凝集の典型的なβ構造が多く形成されていた（約12%の残基がベータ→βブリッジ構造を形成していた）。一方、変異配列ではβ構造の割合は3～8%に留まっていた。この結果は、Gazit Eら(2001)の実験結果とよく一致しており、MDシミュレーションを用いてペプチドのアミロイド形成を再現できることを初めて示す結果となった。さらに、隠しマルコフモデルなどを用いた統計的な解析を実施した結果、ペプチド間の疎水性残基間の相互作用がアミロイド形成の初期に重要な役割を果たすことが示唆された。研究成果は、国内学会で2回報告しており、英文査読付き科学雑誌での論文発表も準備している。

从去年开始，我们在与Riken QBIC的联合研究中研究了神经肽胰岛多肽（IAPP）的淀粉样蛋白生成能力。人类衍生的IAPP据说是2型糖尿病的病因，长度有37个残基。据报道，由23至29个iApp的残基组成的序列片段（fgailss；以下称为7遗传肽片段）具有淀粉样蛋白生成性，也具有细胞毒性。该项目的重点是形成7分片段成淀粉样蛋白，并对包含27个7-沉积肽和大约30,000水分子的系统进行了世界优先的全原子分子动力学（MD）模拟。在模拟中，使用野生型序列和丙氨酸扫描方法将七个突变体（总共八个肽）的100纳秒MD模拟替换为序列中的每个氨基酸。使用Riken的MDGrape-3在多达32个内核中并行进行计算，并生成60GB的数据，计算时间约为每个阵列五个月。结果，所有八个7个7-沉积肽片段都相关，但是在野生型IAPPS中形成了许多淀粉样蛋白聚集的典型β结构（约有12％的残基形成β->β-β-桥结构）。另一方面，突变序列中β结构的比例仅为3-8％。该结果与Gazit E.等人的实验结果非常吻合。（2001），并首次显示MD模拟可以用于复制肽的淀粉样蛋白形成。此外，使用隐藏的马尔可夫模型等统计分析表明，肽之间疏水残基之间的相互作用在淀粉样蛋白形成的早期阶段起重要作用。该研究结果在国内学术会议上进行了两次据报道，并且还准备在科学期刊上以英语进行同行评审的科学期刊。