低濃度環境化学物質による新規神経毒性メカニズムの解明とｉｎ　ｖｉｖｏ神経毒性評価

阐明低浓度环境化学物质引起的新型神经毒性机制及体内神经毒性评价

基本信息

批准号：
14J06534
负责人：
石田慶士
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J06534/
关键词：
神経毒性鉛グルタミン酸受容体 PFOS GluR2 グルタミン酸毒性トリブチルスズ

项目摘要

現在までに、大脳皮質初代培養神経細胞に酢酸鉛(Pb2+)を長期間曝露することでAMPA型グルタミン酸受容体のサブユニットであるGluR2タンパク質の発現が減少することを明らかにしている。平成28年度は、Pb2+が引き起こす神経毒性にGluR2発現低下が直接関与しているか否かを調べるために、３種類のグルタミン酸受容体アンタゴニストを用いて実験し、以下の結果が得られた。・Pb2+ による神経細胞死はMK801(NMDA型グルタミン酸受容体アンタゴニスト)、CNQX(AMPA型受容体アンタゴニスト)およびNAS(カルシウム透過型AMPA受容体アンタゴニスト)を処理することで抑制された。Pb2+ によるExtracellular Signal-regulated Kinase (ERK)およびp38 MAPK (p38)のリン酸化レベルの亢進（活性化）と Protein Kinase C (PKC) の活性化はグルタミン酸受容体アンタゴニストにより抑制された。AMPA受容体は通常GluR2サブユニットを含む四量体であるが、GluR2発現量が低下することでGluR2を含まず、Ca2+透過性の高い受容体が相対的に増えると考えられる。以上の結果より、Pb2+ による神経毒性にカルシウム透過型（GluR2不含型）AMPA受容体が関与する可能性が示唆された。

迄今为止，我们已经证明，大脑皮层中原代培养的神经元长期暴露于醋酸铅 (Pb2+) 会降低 GluR2 蛋白（AMPA 型谷氨酸受体的亚基）的表达。 2016年，我们使用三种谷氨酸受体拮抗剂进行了实验，研究GluR2表达降低是否直接参与Pb2+诱导的神经毒性，并获得了以下结果。 -Pb2+ 诱导的神经细胞死亡可通过 MK801（NMDA 型谷氨酸受体拮抗剂）、CNQX（AMPA 型受体拮抗剂）和 NAS（钙渗透性 AMPA 受体拮抗剂）治疗得到抑制。谷氨酸受体拮抗剂可抑制 Pb2+ 诱导的细胞外信号调节激酶 (ERK) 和 p38 MAPK (p38) 磷酸化水平的增强（激活）以及蛋白激酶 C (PKC) 的激活。 AMPA 受体通常是含有 GluR2 亚基的四聚体，但人们认为 GluR2 表达的减少会导致不含 GluR2 且具有高 Ca2+ 渗透性的受体相对增加。这些结果表明钙渗透性（不含 GluR2）AMPA 受体可能参与 Pb2+ 诱导的神经毒性。