特異な生理活性を有する海洋産天然物ノルゾアンタミンの不斉全合成研究

具有独特生理活性的海洋天然产物降安胺的不对称全合成研究

基本信息

批准号：
02J00504
负责人：
佐々木実
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

ノルゾアンタミンは1995年、名古屋大学の上村先生らによって奄美大島近海のスナギンチャクより単離、構造決定された骨粗鬆症治療薬としての優れた活性を示す海洋産ゾアンタミン系アルカロイドです。ゾアンタミン類はABCDEFGの七個の環が縮環した極めて特異な立体構造を有しており、国内外で活発に合成研究が展開されていますが、ノルゾアンタミンを含めゾアンタミン類はいずれも未だにその全合成が達成されていません。本研究はノルゾアンタミンの不斉全合成を目指すものです。平成14年度は分子内Diels-Alder反応を鍵反応としC環部のC12位、C22位の二つの四級炭素を含む五連続不斉中心を立体選択的に一挙に構築し、ノルゾアンタミンABC環部の不斉合成に成功しました。本年度はABC環部から種々の変換反応を経た後、分子内アシル化反応続くメチル化反応により合成上の課題となったC9四級メチル基を高立体選択的に構築することに成功しました。続いてカップリング反応前駆体体となるアルキンへと変換し、シトロネラールから短段階かつ高収率で合成したアミンセグメントとの1,2-付加反応によるカップリング反応により、ノルゾアンタミンのすべての炭素のそろったカップリング体を高収率で得ることに成功しました。その後、脱保護、FG環部の環化反応、A環部エノンの構築を行った後、最後に酸性条件下でのDE環部の連続的な環化反応を行い、ノルゾアンタミンへと変換しました。得られた合成品は天然体の各種スペクトルデータと完全に一致しました。以上、全39工程により、世界に先駆けましてゾアンタミン系アルカロイド初めての全合成となります、ノルゾアンタミンの最初の不斉全合成を達成しました。

Norzoantamine 是一种基于动物胺的海洋生物碱，由名古屋大学的 Uemura 博士和他的同事于 1995 年从奄美大岛附近的沙鱼中分离出来并确定了结构。佐安胺具有极其独特的由ABCDEFG的七个环稠合而成的三维结构，国内外正在积极进行合成研究，但包括去甲安胺在内的所有佐安胺的全合成尚未完成。没有实现。本研究旨在去甲安胺的不对称全合成。 2002年，我们以分子内Diels-Alder反应为关键反应，立体选择性地构建了C环C12和C22位置上含有两个季碳的五个连续的不对称中心，成功地不对称合成了C环。今年，在经历了ABC环的各种转化反应后，我们通过进行分子内酰化和甲基化反应，成功构建了具有高立体选择性的C9季甲基，这是一项合成挑战。接下来转化为偶联反应前体炔烃，与香茅醛合成的胺链段进行1,2-加成反应，步骤短、收率高，使所有碳原子我们成功地以高产率获得了偶联产物。之后，进行脱保护、FG环的环化、A环烯酮的构建，最后在酸性条件下连续环化DE环，将其转化为降安胺。所得合成产物与天然产物的各项光谱数据完全匹配。通过以上39步，我们实现了世界首次全合成佐安胺类生物碱，以及首次实现去甲安胺的不对称全合成。