亜鉛イオン神経毒性を介したパーキンソン病の発症メカニズムとその防御戦略

锌离子神经毒性介导的帕金森病发病机制及其保护策略

• 批准号: 20J15615
• 负责人: 西尾 隆佑
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: University of Shizuoka
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J15615/
• 关键词: 亜鉛; 酸化ストレス; TRPM2; パーキンソン病; グルタミン酸興奮毒性; AMPA受容体; 神経変性; 加齢; 6-ヒドロキシドパミン; ドパミン

パーキンソン病（PD）は中脳黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落を特徴とする進行性神経変性疾患である。当研究室ではこれまでに6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）により誘発されるラットPDモデルにおいて、AMPA受容体を介して細胞外亜鉛イオン（Zn2+）が黒質ドパミン作動性神経細胞内に過剰流入し、神経変性することを見出した。本研究では、ラット黒質ドパミン作動性神経の変性・脱落に至る分子機構の全容解明を通じ、PD発症メカニズムの理解深化を目指した。PD発症の危険因子として加齢が挙げられること、またラットでは加齢により脳細胞外液中のZn2+レベルが増加するという報告に基づき、加齢により細胞外からのZn2+流入を介してドパミン作動性神経変性が進行する可能性を検討した。パラコート（PQ）を黒質に投与すると、細胞内ROSと細胞外グルタミン酸の濃度増加は、若齢ラットと老齢ラット間で同程度に認められた。一方、老齢ラットでは若齢ラットと比べPQ投与に伴う黒質細胞内Zn2+上昇、および黒質ドパミン作動性神経変性の進行が有意に増加した。さらにPQ投与後の老齢ラットの神経変性は、細胞外金属イオンキレーターの同時投与により改善されたことから、加齢に伴う黒質ドパミン作動性神経変性の進行には、細胞外Zn2+が関与する可能性が示唆された。細胞外からのZn2+流入経路としてAMPA受容体に着目し、AMPA受容体活性化後の運動障害評価を行った。ラットの片側黒質緻密部にAMPAを投与した2週間後、アポモルフィン投与にて随意運動を亢進させたところ、異常な回転運動と共に、黒質ドパミン作動性神経変性を呈した。一方、細胞内Zn2+特異的キレーターの投与によりこれらの表現型の改善が認められた。以上から、内在的に発現するグルタミン酸受容体活性化は、細胞外Zn2+の流入を介してPD様症状を惹起する可能性が示唆された。

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质中多巴胺能神经元的变性和丧失。我们实验室此前在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的大鼠PD模型中证明，细胞外锌离子（Zn2+）通过AMPA受体进入黑质多巴胺能神经元，并发现其导致神经退行性变。在本研究中，我们旨在通过阐明导致大鼠黑质多巴胺能神经元变性和丧失的整个分子机制来加深对PD发病机制的理解。基于衰老是PD发生的危险因素以及大鼠脑细胞外液中Zn2+水平随衰老而增加的报道，研究了多巴胺能神经退行性病变进展的可能性。当将百草枯 (PQ) 注射到黑质时，观察到年轻和年老大鼠细胞内 ROS 和细胞外谷氨酸浓度的增加相似。另一方面，在老年大鼠中，与年轻大鼠相比，PQ给药显着增加了黑质细胞中Zn2+的增加以及黑质多巴胺能神经变性的进展。此外，同时给予细胞外金属离子螯合剂可改善老年大鼠的神经变性，这表明细胞外Zn2+可能参与了与年龄相关的黑质多巴胺能神经变性的进展。我们将 AMPA 受体作为细胞外源 Zn2+ 流入的途径，评估了 AMPA 受体激活后的运动障碍。向大鼠单侧黑质致密部注射 AMPA 两周后，注射阿朴吗啡以增强随意运动，导致旋转运动异常和黑质多巴胺能神经变性。另一方面，通过施用细胞内 Zn2+ 特异性螯合剂可以改善这些表型。这些结果表明，内源表达的谷氨酸受体激活可能通过细胞外 Zn2+ 的流入诱导 PD 样症状。

项目成果

Intracellular hydrogen peroxide produced by 6-hydroxydopamine is a trigger for nigral dopaminergic degeneration of rats via rapid influx of extracellular Zn2.

• DOI: 10.1016/j.neuro.2021.12.006
• 发表时间: 2021-12
• 期刊: Neurotoxicology
• 影响因子: 3.4
• 作者: Ryusuke Nishio;Hiroki Morioka;Azusa Takeuchi;Nana Saeki;Ryohei Furuhata;M. Katahira;Takato Chinenn;Haruna Tamura;Haruna Tamano;Atsushi Takeda

Age-related vulnerability to nigral dopaminergic degeneration in rats via Zn2+-permeable GluR2-lacking AMPA receptor activation

大鼠中通过 Zn2 渗透性 GluR2 缺乏 AMPA 受体激活对黑质多巴胺能变性的年龄相关脆弱性

• DOI: 10.1016/j.neuro.2020.12.014
• 发表时间: 2021
• 期刊: NeuroToxicology
• 影响因子: 3.4
• 作者: Satoko Nakajima;Nana Saeki;Haruna Tamano;Ryusuke Nishio;Misa Katahira;Azusa Takeuchi;Atsushi Takeda
• 通讯作者: Atsushi Takeda

Paraquat-induced intracellular Zn2+ dysregulation causes dopaminergic degeneration in the substantia nigra, but not in the striatum.

百草枯诱导的细胞内 Zn2 失调会导致黑质中的多巴胺能变性，但不会导致纹状体中的多巴胺能变性。

• DOI: 10.1016/j.neuro.2022.03.010
• 发表时间: 2022
• 期刊: NeuroToxicology
• 影响因子: 3.4
• 作者: Haruna Tamura;Ryusuke Nishio;Nana Saeki;Misa Katahira;Hiroki Morioka;Haruna Tamano;Atsushi Takeda
• 通讯作者: Atsushi Takeda

過酸化水素誘発グルタミン酸シグナルを介した細胞外Zn2+流入による黒質ドパミン作動性神経変性

过氧化氢诱导的谷氨酸信号传导导致细胞外 Zn2+ 流入导致黑质多巴胺能神经变性

• 发表时间: 2021
• 作者: 檜森弘一;山田麻未;奥津光晴;西尾隆佑,森岡洋貴,竹内梓紗,佐伯奈々,古畑龍,片平実沙,玉野春南,武田厚司
• 通讯作者: 西尾隆佑,森岡洋貴,竹内梓紗,佐伯奈々,古畑龍,片平実沙,玉野春南,武田厚司