有機触媒を用いたプロスタグランジン類の効率的全合成研究

有机催化剂高效全合成前列腺素研究

基本信息

批准号：
14J03546
负责人：
梅宮茂伸
金额：
$ 1.39万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は米国スクリプス研究所のPhil S. Baran教授の元でVerruculogen及びその類縁体であるFumitremorgin Aの全合成、ならびにPallambin CおよびDの全合成研究に従事し、これらの天然物を全て合成することに成功した。Verruculogen及びFumitremorgin A はペルオキシド部位を含む８員環を有するアルカロイドであり、その合成化学者の興味を引く特異な構造と、合成難易度の高さから注目を集めている天然物である。申請者は前任者のルートを改良し、大量合成可能なルートを確立した。更に十分量合成したVerruculogenの第二級水酸基の選択的プレニル化の条件検討を行った。徹底的な条件検討の結果、ジブチル酸化スズとプレニルブロミド、添加剤としてテトラブチルアンモニウムヨージドを用いることで、ほぼ定量的にFumitremorgin Aを得る条件を見出した。Pallambin C and Dはコンパクトな構造ながらも複数の四級炭素と連続する不斉点を有するジテルペノイドである。４つの環が高度に縮環した構造をしており、合成難易度の高い化合物である。申請者は独自にエノールエーテルの官能基化反応を開発することで、位置選択的かつ立体選択的なマロン酸ジメチルユニットの導入に成功した。続いて水酸化ナトリウムを用いたマロン酸ジメチル部位の加水分解を行いジカルボン酸としたのち、トリエチルアミン存在化、アセトニトリル溶媒中反応系を加熱することで脱炭酸続くラクトン化反応が一挙に進行し、これまで構築困難だったD環部の合成に成功した。その後、常法に従い、LiHMDSを用いたアセトアルデヒドとのアルドール反応、MsClを用いた脱水反応を行うことで、Pallambin CおよびDを合成した。さらに梅宮は加水分解から脱水反応までの４工程のワンポット化を行った。

申请人将在美国斯克里普斯研究所Phil S. Baran教授的指导下从事Verruculogen及其类似物Fumitremorgin A、Pallambin C和D的全合成研究，并将合成所有这些天然产物。这是非常成功的。 Verruculogen和Fumitremorgin A是含有过氧化物部分的8元环生物碱，由于其独特的结构吸引了合成化学家的兴趣以及较高的合成难度，是备受关注的天然产物。申请人改进了前人的路线，建立了能够大规模合成的路线。此外，我们研究了足够数量合成的 Verruculogen 的仲羟基选择性异戊二烯化的条件。通过对条件进行彻底研究，我们找到了使用二丁基氧化锡、异戊烯基溴和四丁基碘化铵作为添加剂几乎定量地获得Fumitremorgin A的条件。 Pallambin C和D是二萜类化合物，结构紧凑，但有一个手性点与多个季碳相连。它具有高度稠合的四环结构，使其成为一种难以合成的化合物。申请人通过独立开发烯醇醚官能化反应，成功引入了区域选择性和立体选择性丙二酸二甲酯单元。接下来，使用氢氧化钠将丙二酸二甲酯部分水解形成二羧酸，然后在三乙胺存在下，通过在乙腈溶剂中加热反应体系，同时进行内酯化反应和脱羧反应，成功地合成了该化合物。 D环，迄今为止建造起来一直很困难。然后，根据常规方法，通过使用LiHMDS与乙醛进行醛醇缩合反应以及使用MsCl的脱水反应来合成Pallambins C和D。此外，梅宫还开发了一种一锅法工艺，涉及从水解到脱水的四个步骤。