Amide Strategy for the Quick Access to Polycyclic Alkaloids

快速获取多环生物碱的酰胺策略

基本信息

批准号：
22H02084
负责人：
佐藤隆章
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02084/
关键词：
アミド求核付加反応アルカロイド全合成天然物の全合成

项目摘要

複雑な分子構造ゆえに医薬品候補から除外されていた多環性アルカロイドを完全化学合成で実践供給するため、アミド基選択的な求核付加反応を基盤とした「超短工程化アミド戦略」の一般化と、多環性アルカロイドの短工程合成を目的とした。本戦略では、１）入手容易で化学的に安定なアミドを出発原料とし、２）合成序盤におけるアミド基の反応性を利用した連続的な骨格形成と、３）合成終盤のアミド基選択的な求核付加反応により、これまでの常識を超えた短工程数で、多置換アミン骨格が合成可能になる。具体的には、還元的アゾメチンイリド合成法による二量体インドールアルカロイドの全合成（課題1）、還元的ニトロン合成法によるカリシフィリンＢの全合成（課題2）、還元的Mannich反応を鍵反応としマナドマンザミンAの全合成（課題3）である。（課題１）入手容易なラクタムから、アルキル化を用いた骨格形成で得られた基質に対し、還元的アゾメチンイリド合成法を適用し、共通中間体となる三環性ケトンを得た。続いて、Fisherインドール合成により、アスピドスペルマ類に属する単量体インドールアルカロイドの迅速全合成に成功した。また、新たな「超短工程化アミド戦略」を拡張し、Ir還元触媒と光還元触媒を組み合わせたアミド基変換反応を開発し、エブルナン類の単量体インドールの全合成に成功した。（課題２）市販原料より3工程で調製できるキラルなラクタムに対し、アルキル化とラクタム窒素の酸化反応で、N-ヒドロキシラクタムを得た。得られたラクタムに還元的ニトロン合成法を適用し、カリシフィリンＢの全合成における三環性中間体の合成に成功した。（課題３）マナドマンザミンの全合成における鍵反応：還元的Mannich反応に用いる2つの大員環構築に取り組んだ。Z-選択的なWittigカップリングとマクロラクタム化を組み合わせ、大環状ラクタムの合成に成功した。

为了提供多环状生物碱，这些生物碱由于其复杂的分子结构而通过完全化学合成而被排除在候选药物中，其目的是基于酰胺群体选择性的核仁添加反应的“超短暂酰胺策略”的概括，并以短暂的多环烷碱的合成。在此策略中，1）起始材料是由易于体现和化学稳定的酰胺制成的，2）在合成开始时使用酰胺基团的反应性进行连续的骨架形成，3）3）在合成结束时选择性核友善的添加反应使合成结束时，可以使多型氨基氨基骨架的知识超出常规的知识，使其成为可能。具体而言，关键反应包括通过还原性偶氮胺ylide合成（问题1），通过还原性硝酸合成（问题2）和Manadomadmanzamine A（问题3）的总合成（问题2）（问题2）（问题3）（问题3）的总合成（问题2）（问题2）（问题3）。（问题1）从易于获得的乳糖中，将还原性偶氮蛋白Ylide合成方法应用于通过使用烷基化获得烷基化获得的底物，以获得常见的中间体的三环酮。随后，Fisher吲哚合成允许快速总合成属于Aspidosperma的单体吲哚生物碱。此外，我们扩展了新的“超短进程酰胺策略”，并开发了一种酰胺组的转化反应，该反应结合了IR还原催化剂和光电催化剂的催化剂，并成功地合成了eBrunanes单体吲哚的总合成。（问题2）通过将乳糖氮氧化和氧化对手性乳糖的氧化获得N-羟基酰胺，该氮可以分为距市售原材料的三个步骤制备。将所得的乳糖果进行了还原性硝酸合成方法，并且在钙利钙蛋白酶B的总合成中的三环中间体的合成成功。（调查3）Manadomanzamine的总合成中的关键反应：我们致力于建造两个大环，以用于还原性Mannich反应。大环乳糖的合成是通过将Z选择性Wittig耦合与大乳乳进化结合在一起的成功的。