ＨＴＬＶ－１感染細胞におけるエピジェネティクス制御機構および疾患との関連の解明

阐明HTLV-1感染细胞的表观遗传控制机制及其与疾病的关系

• 批准号: 14J03189
• 负责人: 安間 恵子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J03189/
• 关键词: HTLV-1; HBZ; TIGIT; 免疫抑制性受容体; T細胞; IL-10; ATL; HAM/TSP; エピジェネティクス; ChIP-seq; RNA-seq; 発がん; 炎症

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）は成人T細胞白血病（ATL）、HTLV-1関連脊髄症（HAM/TSP）などの疾患を引き起こすウイルスである。ウイルス遺伝子の一つであるHTLV-1　bZIP factor（HBZ）は、すべてのATL症例で発現している唯一のウイルス遺伝子であり、病原性に重要な役割があると考えられている。本課題ではHBZ遺伝子を発現させたTリンパ球をChIP-seqおよびRNA-seqにより解析し、HBZで誘導されるエピジェネティクス変化、遺伝子発現変化を解析した。その結果、HBZは抑制性受容体T-cell immunoglobulin and ITIM domain（TIGIT）遺伝子の転写を誘導していることを見出した。TIGITの発現は、ATL細胞、HTLV-1感染細胞でも上昇していた。発現上昇のメカニズムとしては、HBZタンパクがTIGITプロモーターの近傍にリクルートされることが活性化に寄与していることが示唆された。また、HTLV-1が感染T細胞でTIGITの発現を上昇させる意義としては、TIGITの上昇により抑制性サイトカインIL-10の産生が上昇すること、周囲の樹状細胞が抑制性に誘導されることで、宿主免疫を抑制していることが示唆された。さらにHTLV-1感染者末梢血単核球に抗TIGIT/PD-1抗体を加えると抗ウイルス免疫が活性化されることを明らかにし、HTLV-1関連疾患の治療への応用の可能性を示した。

人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）是一种病毒，可引起诸如成人T细胞白血病（ATL）和HTLV-1相关的脊髓病（HAM/TSP）等疾病。病毒基因之一HTLV-1 BZIP因子（HBz）是在所有ATL病例中唯一表达的病毒基因，被认为在发病机理中具有重要作用。在这项研究中，使用CHIP-SEQ和RNA-SEQ分析表达HBz基因的T淋巴细胞，以分析HBz诱导的表观遗传和基因表达变化。结果，我们发现HBZ诱导抑制性受体T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（Tigit）基因的转录。在ATL细胞和HTLV-1感染细胞中，TIGIT的表达也升高。作为表达升高的机制，有人建议募集Tigit启动子附近的HBZ蛋白有助于激活。此外，有人提出，HTLV-1对在受感染的T细胞中提高TIGIT表达的重要性是，升高的TigIT会增加抑制性细胞因子IL-10的产生，并且抑制周围的树突状细胞抑制了宿主的免疫。此外，据表明，在HTLV-1感染的个体的外周血单核细胞中添加抗试剂/PD-1抗体会激活抗心脏病的免疫力，这表明有可能在治疗HTLV-1相关疾病中应用。

项目成果

京都大学ウイルス研究所 研究トピックス

京都大学病毒研究所研究课题

HTLV-1 bZIP Factor Impairs Anti-viral Immunity by Inducing Co-inhibitory Molecule, T Cell Immunoglobulin and ITIM Domain (TIGIT).

• DOI: 10.1371/journal.ppat.1005372
• 发表时间: 2016-01
• 期刊: PLoS pathogens
• 影响因子: 6.7
• 作者: Yasuma K;Yasunaga J;Takemoto K;Sugata K;Mitobe Y;Takenouchi N;Nakagawa M;Suzuki Y;Matsuoka M
• 通讯作者: Matsuoka M

ゲノムワイドな解析により判明した HTLV-1 bZIP factor による TIGIT 遺伝子の発現制御

全基因组分析揭示HTLV-1 bZIP因子对TIGIT基因表达的调节

• 发表时间: 2015
• 作者: 安間恵子;安永純一朗;松岡雅雄
• 通讯作者: 松岡雅雄

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）bZIP factor（HBZ）によるエピゲノム異常と病原性の解析

人T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）bZIP因子（HBZ）引起的表观基因组异常和致病性分析

• 发表时间: 2014
• 作者: Keiko Yasuma;Jun-ichirou Yasunaga;Keiko Takemoto;Kenji Sugata;Norihiro Takenouchi;Masanori Nakagawa;Yutaka Suzuki;Masao Matsuoka;安間恵子
• 通讯作者: 安間恵子