新規膜貫通型転写因子の神経組織内小胞体ストレス応答機構の解明

阐明神经组织中新型跨膜转录因子的内质网应激反应机制

基本信息

批准号：
18700366
负责人：
近藤慎一
金额：
$ 2.18万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18700366/
关键词：
小胞体ストレス神経細胞死神経変性疾患虚血転写因子

项目摘要

「脳組織における小胞体ストレス応答の細胞種特異性」の全貌解明を目標に、脳組織に発現している新規の膜貫通型転写因子BBF2H7(BBF2 human homolog on chromosome 7)の機能解析を行った。以下の内容を、研究成果として雑誌論文に発表した。我々は、新規の小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7を同定した。BBF2H7は、構造的にOASISと相同性が高いCREB/ATFファミリーに属する転写因子の1つで、bZIP(basic leucine zipper)ドメインおよび膜貫通ドメインを保持し、小胞体膜を貫通している。BBF2H7は、小胞体ストレスに反応して膜内切断を受ける。切断されたbZIPドメインを有する細胞質側のN末断片は、核内に移行し、サイクリックAMP応答配列(CRE)に作用することで、標的遺伝子の転写を活性化する能力をもつ。興味深いことに、BBF2H7蛋白質は、通常の状態では発現がみられないが、小胞体ストレス時においてのみ翻訳レベルでの急激な発現上昇がみられる。この結果は、BBF2H7がUPRシグナリングにおける後期においてのみ機能する可能性を示唆する。また、in vivoにおいて、BBF2H7タンパク質は、中大脳動脈永久閉塞モデルマウスの脳梗塞ペヌンブラ領域において神経細胞に強く発現しており、神経細胞において脳虚血時に生じる異常タンパク質蓄積の回避に重要な役割を担っていることが示唆された。アストロサイトで機能するOASIS、神経細胞で機能するBBF2H7の発見を通じて、世界に先駆けて「脳組織における小胞体ストレス応答の細胞種特異性」という概念を提示した。

为了充分阐明“脑组织内质网应激反应的细胞类型特异性”，我们对脑组织中表达的新型跨膜转录因子BBF2H7（7号染色体上的BBF2人类同源物）进行了功能分析。以下内容作为研究成果发表在期刊文章中。我们鉴定了一种新型内质网应激传感器 BBF2H7。 BBF2H7是属于CREB/ATF家族的转录因子之一，与OASIS结构高度同源，具有bZIP（碱性亮氨酸拉链）结构域和跨膜结构域，可穿透内质网膜。 BBF2H7 响应内质网应激而经历膜内裂解。含有截短的 bZIP 结构域的细胞质 N 端片段能够转位到细胞核中，并通过作用于环 AMP 反应元件 (CRE) 来激活靶基因的转录。有趣的是，尽管BBF2H7蛋白在正常条件下不表达，但仅在内质网应激期间观察到翻译水平表达的快速增加。这一结果表明 BBF2H7 可能仅在 UPR 信号传导的后期发挥作用。此外，在体内，BBF2H7蛋白在永久性大脑中动脉闭塞小鼠模型的脑梗死半暗带区域的神经元中强烈表达，并且在避免脑缺血期间神经元中发生异常蛋白积累中发挥重要作用。建议其负责。通过发现在星形胶质细胞中发挥作用的OASIS和在神经元中发挥作用的BBF2H7，我们在世界上第一个提出了“脑组织内质网应激反应的细胞类型特异性”的概念。