前立腺癌におけるアンドロゲンによる遺伝子のメチル化制御機構の解明

阐明前列腺癌中雄激素诱导的基因甲基化控制机制

• 批准号: 12J03948
• 负责人: 波多野 浩士
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J03948/
• 关键词: 前立腺癌; アンドロゲン; DNAメチル化制御; シアル酸転移酵素; 不活化センダイウイルス

不活化センダイウイルス(HVJ-E)の受容体であるガングリオシド、GD1aの前立腺癌における発現の意義を解明すべく、GD1aの合成酵素であるシアル酸転移酵素(ST3Ga1)の前立腺癌における転写制御について研究を進め、前立腺癌の悪性度と相関する転写因子であるRe1BがST3Ga1の転写を制御することを発見した。本研究では、前立腺癌におけるST3Ga1のプロモーター領域のCpG islandのDNAメチル化状態の解析を行い、アンドロゲンによるその制御機構について検討を行った。メチル化特異的PCR法を用いてST3Ga1のCpGメチル化状態を検討したところ、アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞(PC3、DU145)ではアンドロゲンの有無にかかわらず脱メチル状態に維持されていた。一方、アンドロゲン感受性前立腺癌細胞(LNCap)では低アンドロゲン培養下ではメチル化状態であったが、アンドロゲン投与により脱メチル化された。また、このアンドロゲンによるST3Ga1のCpGメチル化制御は抗アンドロゲン剤であるビカルタミドの投与により抑制された。さらに、Re1BのsiRNAを用いてRe1Bの発現を抑制するとアンドロゲン投与によりST3Ga1のCpGが脱メチル化されてもST3Ga1の発現は上昇しなかった。これらの結果から、アンドロゲン感受性前立腺癌では低アンドロゲン下ではST3Ga1はCpGメチル化状態にあるためその転写が抑制されており、アンドロゲンによりCpG脱メチル化が誘導され、Re1Bがその転写を制御できるようになると考えられた。前立腺癌の進展に遺伝子のCpGメチル化制御が関与することはすでに報告されているが、そのCpGメチル化制御にアンドロゲンが関与することを示唆する発見となった。本研究成果は臨床上重要な課題である前立腺癌治療におけるHVJ-E治療の有用性を追求するにあたり非常に重要であるとともに、前立腺癌の進展機構の解明にも迫る独創的な研究成果である。

为了阐明GD1A表达的重要性，GD1A的表达，在前列腺癌中灭活的仙台病毒（HVJ-E）的受体，一种灭活的仙台病毒（HVJ-E），我们已经对辅助转移酶（ST3GA1）的转录控制（ST3GA1）（ST3GA1）的转录控制进行了研究。癌症，调节ST3GA1的转录。在这项研究中，我们分析了前列腺癌中CPG岛在ST3GA1启动子区域中CPG岛的DNA甲基化状态，并检查了雄激素调节的机制。当使用甲基化特异性PCR方法研究了ST3GA1的CpG甲基化状态时，发现与雄激素存在或不存在雄激素的雄激素或不存在。另一方面，雄激素敏感的前列腺癌细胞（LNCAP）处于低雄激素培养物下的甲基化状态，但通过雄激素给药而被脱甲基。此外，通过抗雄激素剂的施用Bicalutamide抑制了雄激素对ST3GA1的CpG甲基化的控制。此外，当使用RE1B的siRNA抑制RE1B表达时，即使当ST3GA1的CpG被雄激素施用脱甲基化时，ST3GA1的表达也不会增加。这些结果表明，在对雄激素敏感的前列腺癌中，ST3GA1处于低雄激素下的CpG甲基化状态，其转录被抑制，雄激素诱导的CpG脱甲基化，使RE1B可以调节其转录。已经报道说，基因的CpG甲基化调节参与了前列腺癌的发展，但是这一发现表明雄激素参与了CpG甲基化的调节。这一研究发现对于追求HVJ-E治疗在前列腺癌治疗中的实用性极为重要，这是一个临床上重要的问题，并且是一项原始研究发现，也深入研究了前列腺癌发展机制的阐明。

项目成果

Transcriptional control of sialyltransferases required for the production of gangliosides in prostate cancer cells.

前列腺癌细胞中产生神经节苷脂所需的唾液酸转移酶的转录控制。

• 发表时间: 2012
• 作者: Kentaro Takahama;Takanori Oyoshi.;高濱 謙太朗;高濱 謙太朗;荒武里衣;荒武里衣;荒武里衣;荒武里衣;波多野 浩士;波多野 浩士
• 通讯作者: 波多野 浩士