マウス発生工学的手法を用いた慢性関節リウマチ発症関連遺伝子の機能解析

使用小鼠发育工程技术对类风湿性关节炎发病相关基因进行功能分析

基本信息

批准号：
11J09956
负责人：
矢部力朗
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Tokyo University of Science (2012-2013)The University of Tokyo (2011)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J09956/
关键词：
遺伝子改変マウス関節リウマチ自己免疫疾患 C型レクチン

项目摘要

関節リウマチ(RA)は、全身性関節炎を主体とする難治性自己免疫疾患の一つである。近年、マウスモデルを用いた病態解明が行われ、遺伝的背景や環境的背景など様々な発症要因が複雑に絡みあう疾患であることが解明されてきた。また、これらの結果をもとに、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-6など、炎症性サイトカインを標的とした生物製剤が開発され、RA患者に対する有効な治療手立てとして認められつつある。しかしながら、これら治療戦略はすべてのRA患者に対して有用ではなく、さらなるRA病態解明およびそれに準ずる治療薬の開発が求められている。我々はこれまでに疾患モデルマウスを用いたRA研究から、C型レクチン受容体(CLR)がRA病態形成に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。本研究では、CLRに焦点をあてRa病態形成機構を理解するため以下の2点について解析することを目的とした。(i)C型レクチン受容体DCIRの細胞制御に関わる糖鎖リガンドの同定 Dendritic cell immunoreceptor (DCIR)欠損マウスは、自己免疫疾患および骨代謝異常を示すが、これら病態形成に関与する細胞制御機構については未解明のままであった。そこで、Fc融合DCIRを用いて糖リガンドの同定、内在性責任細胞を同定した。また、糖リガンドを用い、細胞制御機構を詳細に解析した結果、DCIRはマクロファージ/破骨細胞を負に制御していることを見出した。(ii)関節炎発症候補遺伝子として見出された他CLRの自己免疫疾患への作用機序の解明ホモ遺伝子欠損マウスを2系統樹立し、関節リウマチモデルであるコラーゲン誘導関節炎(CIA)および多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を実施した。1系統については野生型マウスに比べ感受性に差は認められたが、他1系統についてはいずれの自己免疫疾患モデルに対して、明確な表現型の差は認められなかった。また、in vitro実験により詳細な細胞レベルでの解析を実施した。

类风湿关节炎（RA）是主要与全身性关节炎有关的棘手的自身免疫性疾病之一。近年来，使用小鼠模型阐明了病理状况，并且已经表明，这是一种疾病，其中各种因素发作（包括遗传和环境背景）是复杂且相互交织的。基于这些结果，已经开发了针对炎性细胞因子的生物制剂，例如肿瘤坏死因子-α和白介素-6，并已被公认为是RA患者的有效治疗选择。但是，这些治疗策略对所有RA患者都不是有用的，需要进一步阐明RA病理学和类似治疗剂的发展。我们先前曾在使用疾病模型的RA研究中证明C型凝集素受体（CLR）在RA病理学的形成中起着重要作用。这项研究的重点是CLR，旨在分析以下两个点，以了解RA发病机理。（i）鉴定参与细胞调节的聚糖配体的C型凝集素受体DCIR树突状细胞免疫受体受体（DCIR） - 缺陷小鼠表现出自身免疫性疾病和异常的骨代谢，但涉及这些病理学的细胞调节机制，这些机制涉及这些病理学的形成。因此，使用FC融合DCIR来鉴定糖配体和内源性罪魁祸首。此外，在使用糖配体对细胞调节机制进行了详细分析后，我们发现DCIR负责调节巨噬细胞/破骨细胞。（ii）建立了两只均质的小鼠，阐明了其他CLR的作用机理，这些CLR被发现作为自身免疫性疾病的候选基因，并进行了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），一种类风湿性关节炎的模型，并进行了多发性sclerisosis。尽管与野生型小鼠相比，一种菌株的敏感性存在差异，但对于任何其他自身免疫性疾病模型，任何其他菌株均未观察到明显的表型差异。此外，通过体外实验进行了详细的细胞分析。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Direct evolution of lectins with sugar-binding specificity for 6-sulfo-galactose

具有 6-磺基半乳糖糖结合特异性的凝集素的直接进化

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
J Biol Chem
影响因子：
4.8
作者：
Hu D;Tateno H;Kuno A;Yabe R;Hirabayashi J.
通讯作者：
Hirabayashi J.

CCR8 DEFICIENCY CAUSES EXACERBATION OF CONTACT HYPERSENSITIVIY DUE TO ENHANCED DENDRITIC CELL MIGRATION

CCR8 缺陷会因树突状细胞迁移增强而导致接触过敏加剧

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
Rikio Yabe;Kenji Shimizu Soichiro Shimizu;Satoe Azexhi;Byung-Il Choi;Sachiko Kubo;Shigeru K akuta;Susumu Nakae;Yoichiro Iwakura
通讯作者：
Yoichiro Iwakura

Human ZG16p recognizes pathogenic fungi through non-self polyvalent mannose in the digestive system

DOI：
10.1093/glycob/cwr130
发表时间：
2012-02-01
期刊：
GLYCOBIOLOGY
影响因子：
4.3
作者：
Tateno, Hiroaki;Yabe, Rikio;Hirabayashi, Jun
通讯作者：
Hirabayashi, Jun

DCIR : A new therapeutic target for autoimmune disorders

DCIR：自身免疫性疾病的新治疗靶点

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Rikio Yabe;Guangyu Ma;Noriyuki Fujikado;Tomonori Kaifu;Takumi Maruhashi;Akimasa Seno and Yoichiro Iwakura
通讯作者：
Akimasa Seno and Yoichiro Iwakura

Engineering of the glycan-binding specificity of Agrocybe cylindracea galectin towards alpha (2,3)-linked sialic acid by saturation mutagenesis

通过饱和诱变工程改造茶树菇半乳糖凝集素对 α (2,3) 连接唾液酸的聚糖结合特异性