がん細胞におけるメカノセンシング機構の解明

阐明癌细胞的机械传感机制

基本信息

批准号：
11J06280
负责人：
石原誠一郎
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06280/
关键词：
メカノセンス NF-kB がん細胞細胞骨格ミオシン炎症反応細胞生物学

项目摘要

細胞は基質の硬さを感知し、それに応答して表現型を変化させることが知られている(メカノセンス)。しかし、メカノセンスの詳細なメカニズムは未だ不明である。メカノセンスでは、細胞骨格や細胞接着にかかわる分子が重要な働きをしていることがこれまでの研究で明らかになっている。しかし、基質の硬さと転写因子の関与についてはこれまでほとんど報告されていない。そこで、本研究では炎症反応に深く関与する転写因子NF-kBに着目し、基質の硬さがNF-kBに与える影響を調べた。今年度は、ヒト肺がん細胞H1299において、基質の硬さが転写因子NF-kBにどのような影響を与えるかを調べた。本研究により、(1)硬い基質上のH1299細胞は軟らかい基質上の細胞に比べて高いNF-kBの活性を示すこと、(2)NF-kBの活性化は、H1299細胞において炎症反応を引き起こすこと、(3)硬い基質はミオシン調節軽鎖のリン酸化を亢進させ、それがNF-kBの活性化を誘導すること、(4)転写因子NF-kBの活性化により、H1299細胞は浸潤性の形態を示すことが明らかになった。本研究結果により、硬い基質はがん細胞においてNF-kBの活性化とそれによる炎症反応を引き起こし、ひいてはがんの悪性化をもたらすことが示唆された。本結果をもとに、1回の国際セミナー(2013年1月、シンガポール)と1回の国内学会(2012年9月、札幌)で講演を行った。現在は本研究結果をまとめて、原著論文として投稿準備中である。

众所周知，细胞能够感知基质的硬度并响应改变其表型（机械传感）。然而，机械传感的详细机制仍不清楚。先前的研究表明，参与细胞骨架和细胞粘附的分子在机械传感中发挥着重要作用。然而，迄今为止关于基质硬度和转录因子的参与的报道很少。因此，本研究重点关注与炎症反应密切相关的转录因子NF-kB，并研究底物硬度对NF-kB的影响。今年，我们研究了基质硬度如何影响人肺癌细胞 H1299 中的转录因子 NF-kB。这项研究表明，(1) 与软基质上的细胞相比，硬基质上的 H1299 细胞表现出更高的 NF-kB 活性，(2) NF-kB 的激活会引起 H1299 细胞的炎症反应。 3) 刚性底物增加肌球蛋白调节轻链的磷酸化，从而诱导 NF-kB 的激活，并且 (4) 转录因子 NF-kB 的激活导致 H1299 细胞采取侵袭性形态。这项研究的结果表明，硬基质激活癌细胞中的NF-kB并引发炎症反应，进而导致癌症的恶性转化。基于这些结果，我们在一次国际研讨会（2013年1月，新加坡）和一次国内会议（2012年9月，札幌）上进行了演讲。我们目前正在汇编这项研究的结果，并准备将其作为原始论文提交。