心臓型アデニル酸シクラーゼとＥｐａｃを治療標的にした新しいベータ遮断薬の開発

开发针对心脏腺苷酸环化酶和 Epac 的新型 β 受体阻滞剂

基本信息

批准号：
11F01418
负责人：
石川義弘
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11F01418/
关键词：
不整脈 cAMP 心臓誘発条件検討誘発条件

项目摘要

cAMP産生酵素であるアデニル酸シクラーゼは、神経伝達物質をはじめとして各種ホルモン受容体の標的酵素として、細胞内においてセカンドメッセンジャーシグナルを調節する酵素である。心臓のカテコラミン受容体の主体をなすβ受容体の阻害剤であるβ遮断剤は、心臓での交感神経刺激を抑制する薬剤として、心不全や不整脈の治療薬として多方面で使用されている。しかしながら肺や中枢にも発現するために、肺気腫や気管支ぜんそく患者においては、使用禁忌である。そこで心臓のみβ遮断剤が作用するようにすれば、この副作用は軽減される。アデニル酸シクラーゼの多数のサブタイプのうち、心臓型と呼ばれる5型サブタイプは、心臓特異的に発現することが知られている。従ってこの5型サブタイプを選択的に抑制することが出来れば、そあ下流因子のシグナルも含めて抑制できる。本研究では、5型サブタイプの選択抑制が、下流の酵素シグナルであるEpac系の抑制変化を起こしうるかを、遺伝子操作動物との関連において検討した。このためにマウスの心房ページングを、食道ペーシングにおいて施行するモデルを作成し、心臓不整脈の亢進モデルを確立し、これまでの短時間モデルの欠点を克服することを目的とした。電極カテーテルを用いて様々な誘発特性の最適化をおこなった。条件の検討においては、マウスの管理状態、付随する条件検討を中心に行い、カテコラミン誘発性刺激を負荷したところ、ノルアドレナリンの刺激を事前に加えることにより、マウスの不整脈の誘発が亢進し、持続時間が亢進することが解った。この変化は、細胞内のセカンドメッセンジャーシグナルの調節によって変化することが解明された。我々の検討結果から、マウスの不整脈の性状は、・副交感および交感神経刺激の状態によって大きく作用される可能性が示唆され、不整脈の誘発には重要であることが解った。

Campylate是一种营地酶，是一种酶，可调节细胞中的第二个信号，作为包括神经递质在内的各种激素受体的靶向酶。 β-受体抑制剂是心脏地质受体受体的β受体抑制剂，在各个领域都被用作抑制心脏中的交感神经刺激的药物，作为心脏衰竭和心律不齐的药物。但是，为了出现在肺部和中心，在肺气肿和支气管哮喘患者中禁忌。如果β-释放剂仅作用于心脏，则该副作用会降低。在腺苷酸环化酶的许多亚型中，众所周知，称为心脏的5英寸亚型是特异性的。因此，如果可以选择性地抑制5英寸亚型，则可以抑制它，包括下游因子的信号。在这项研究中，我们检查了5英寸亚型的选择抑制是否会引起与遗传操作动物有关的EPAC系统的抑制，这是下游酶信号。因此，目的是创建一个模型，以在食道节奏中实现，建立心律失常的增强模型，并克服迄今为止短时模型的缺点。使用电极导管对各种诱导特性进行了优化。在对条件的检查中，保持小鼠的态度，重点是小鼠的管理状态和随附的条件，刺激性刺激性质量质量质量质量刺激性刺激性刺激性的刺激是提前的。得到增强。阐明了这种变化通过调整细胞中的第二信号信号而变化。我们的检查表明，由于副交感神经和交感神经刺激，小鼠心律不齐的特性可能显着有效，并且在诱导心律不齐。