膵β細胞からのインスリン分泌を制御する新規分子機構の同定と生理的意義の解明

鉴定控制胰腺β细胞分泌胰岛素的新分子机制并阐明其生理意义

• 批准号: 21K08551
• 负责人: 駒津 光久
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08551/
• 关键词: インスリン分泌; プロテオーム解析; PGRMC1; 膵ベータ細胞; ブドウ糖; インクレチン; パルミチン化; インスリン

ブドウ糖による代謝性増幅経路の存在は広く認知されるようになったが、その分子基盤は短期的に見通しの立つアプローチ法がなく具体的な進展はほとんど見られていない。今年度我々は、ラット膵島をもちいて、このメカニズムを担う分子候補をプロテオーム解析と過去の我々の報告からmembrane-associated progesterone receptor component 1(PGRMC1)とcarboxypeptidase Bの２つに絞り込んだ。それぞれのタンパクのアミノ酸配列から我々が、ブドウ糖による制御機構として推定しているパルミチン化がおこる部位がcarboxypeptidase Bにはなく、PGRMC1には存在することが明らかとなった。そこで化学物質評価研究機構に依頼し、単離膵島のPGRMC1が実際にパルミチン化を受けるかを検討した。その結果、当初予想したシステイン残基ではパルミチン化を証明できなかったが、K96で明らかなパルミチン化が起こることが証明できた。

尽管葡萄糖诱导的代谢放大途径的存在已被广泛认可，但对其分子基础还没有短期的研究方法，并且几乎没有取得具体进展。今年，我们利用大鼠胰岛，根据蛋白质组分析和我们之前的报告，将负责该机制的候选分子缩小到两种：膜相关孕酮受体成分 1 (PGRMC1) 和羧肽酶 B。从每种蛋白质的氨基酸序列中，我们发现发生棕榈酸化的位点（我们推测这是一种由葡萄糖控制的机制）在羧肽酶 B 中不存在，但在 PGRMC1 中存在。因此，我们委托日本化学评价研究所调查分离胰岛中的PGRMC1是否确实发生了棕榈化作用。结果，虽然无法在最初预期的半胱氨酸残基处证明棕榈酸化，但证明在K96处发生了明显的棕榈酸化。