新しい不斉概念に基づくNキラル化合物の創成

基于新的不对称概念创建N-手性化合物

基本信息

批准号：
17750033
负责人：
小林由佳
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

光学活性Nキラル化合物は、生理活性が極めて高く制ガン剤などの医薬品として有用な骨格である。これまでに用いられてきた光学活性Nキラル化合物は、主に、天然物からの抽出および誘導により得られたものであり、窒素原子上のみに不斉中心を有する化合物の合成例は極めて少ない。しかしながら、光学活性Nキラル化合物そのもののキラル識別能を検討するためには、極めてシンプルな構造を有する光学活性Nキラル化合物を合成する必要がある。本研究では、窒素原子を環上に配置し、立体反転を高度に抑制した構造を有するかざぐるま型の分子をデザインした。この分子は、窒素原子上の反転が起こらないならば、一対のエナンチオマーしか存在しないという構造的特徴を有する。目的分子はラセミ体を合成した後に光学分割することにより、活性体を入手した。安価なフタルイミドを出発物質として、6段階、全収率19%で目的化合物の前駆体を合成した。更に、様々な合成ルートの探索を行った結果、基本骨格に対して2つのアルケニル基を導入して、閉環メタセシス反応(RCM)を行った場合に反応が進行し、収率77%で環化生成物を得ることに成功した。得られた数種の立体異性体の混合物をゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)により精製した後に、分取用光学活性カラムを用いて光学分割した。その結果、光学活性な主生成物のE体、副精製物のZ体を純粋に単離することに成功した。元素分析によりその純度はいずれも計算値と一致した。更に、それぞれの化合物の単結晶X線構造解析に成功し、E体については、その絶対立体配置を決定するに至った。E体について-90℃から170℃まで温度可変NMR測定を行ったところ、ピーク分裂に大きな変化は見られず、この温度範囲で反転体はほとんど存在しないことが示唆された。かざぐるま型不斉を有する新規Nキラル化合物の創製に成功した。

光学活性N-手性化合物具有极高的生理活性，是作为抗癌剂等医药品有用的骨架。迄今为止所使用的光学活性N-手性化合物主要是通过从天然产物中提取衍生得到的，仅在氮原子上具有不对称中心的化合物的合成例子极少。然而，为了考察光学活性N-手性化合物本身的手性辨别能力，需要合成结构极其简单的光学活性N-手性化合物。在这项研究中，我们设计了一种旋转形状的分子，其结构中氮原子位于环上，立体反转受到高度抑制。该分子的结构特点是，如果氮原子上不发生反转，则仅存在一对对映体。通过合成外消旋形式，然后进行光学拆分，获得目标分子的活性形式。以廉价的邻苯二甲酰亚胺为起始原料，分六步合成了目标化合物的前体，总收率19%。此外，通过探索各种合成路线，我们发现当在基本骨架中引入两个烯基并进行闭环复分解反应（RCM）时，反应进行并实现环化，收率达到77％产物成功获得。所得的几种立体异构体的混合物通过凝胶渗透色谱法(GPC)纯化，然后使用制备型光学活性柱进行光学解析。结果，我们成功分离出光学活性主产物E型和副产物Z型。经元素分析，纯度与计算值一致。此外，我们成功地对每种化合物进行了单晶X射线结构分析，并确定了E型的绝对构型。当对E型从-90°C到170°C进行变温NMR测量时，没有观察到峰分裂的重大变化，表明在此温度范围内几乎不存在倒转型。我们成功地创造了一种具有风车手性的新型 N 手性化合物。