新規合成方法論を用いたテトロドトキシンの効率的合成研究

利用新的合成方法进行河豚毒素的高效合成研究

• 批准号: 04J11537
• 负责人: 磯村 峰孝
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J11537/
• 关键词: 全合成; テトロドトキシン; ナトリウムチャネル; 神経生物学; Diels-Alder反応; 窒素原子; オルトエステル; グアニジン; 光学活性体; 立体化学; 類縁体合成; テトロドトキシン(TTX); 分子内Diels-Alder反応; イソバニリン; ビシクロ[2.2.2]化合物; Mislow-Evans転位; シスジオール; 臭素化

テトロドトキシン(以下TTXと略す)は、神経細胞膜に存在するナトリウムチャネルを阻害する性質から、神経生物学における重要な研究ツールとして用いられており、TTXおよび類縁体の供給は合成化学が貢献すべき課題である。本研究は、鍵行程としてDiels-Alder反応を用いることにより、光学活性なTTXの効率的合成法の確立と、それを用いた生物学的応用への展開を目的としている。本年度は、先年度に見いだした合成経路に引き続き、TTXの全合成のためにさらなる検討を行った。ビシクロ[2.2.2]化合物の開裂によって先年度得られたケトアルデヒドに対して、臭化マグネシウムを用いたメトキシ基の選択的β脱離とバナジウム触媒を用いたエポキシ化反応を鍵工程として1,2-ジオール部位を立体選択的に構築したのち、二つのカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムによって還元することで、いずれも望みの立体化学を有するアルコールを得た。アルコールを七員環環状炭酸エステルとして保護したのち、下部エノールエーテル部位を、ジメチルジオキシランによるエポキシ化とそれに続く酸処理によってジオールとしたのち四酢酸鉛をもちいることでジオールを開裂しアルデヒドとした。その後二工程にて酸アジドを合成したのち、トルエン中100度に加熱することでCurtius転位が速やかに進行し、生じたイソシアネートをアリルアルコールで捕捉することで、TTXの四置換炭素に隣接する窒素官能基の導入に成功した。その後ホルミル基の除去と酸化、七員環環状炭酸エステルの除去など数工程を経てラクトンとしたのち、CANを用いることでパラメトキシフェニル基を除去しオルトエステル部位の構築をおこなうことができた。またAlloc基の除去と続くイソチオウレアとの反応により、グアニジン部位の導入にも成功した。今後保護基の除去によってTTXのラセミ体での全合成、さらには先年度得られた知見により、光学活性TTXの全合成も可能になるものと考えている。

河豚毒素（以下简称TTX）由于其能够抑制神经细胞膜上存在的钠通道而被用作神经生物学的重要研究工具，而TTX及其类似物的供应是合成化学应做出贡献的一个问题。 。本研究旨在以Diels-Alder反应为关键步骤，建立光学活性TTX的高效合成方法，并开发其在生物应用中的应用。今年，我们继去年发现的合成路线的基础上，对TTX的全合成进行了进一步的研究。对于去年通过双环[2.2.2]化合物裂解获得的酮醛，在立体选择性构建2-二醇部分后，使用溴化镁选择性β-消除甲氧基和使用钒催化剂进行环氧化反应作为关键步骤。 ，用硼氢化钠还原两个羰基，得到具有所需立体化学的醇。将醇保护为七元环状碳酸酯后，通过用二甲基二环氧乙烷环氧化和随后的酸处理将低级烯醇醚部分转化为二醇，并使用四乙酸铅裂解二醇以形成醛。分两步合成酰叠氮后，在甲苯中加热至100度，库尔蒂斯重排迅速进行，并用烯丙醇捕获生成的异氰酸酯，在TTX四取代碳相邻的氮原子上成功引入了官能团。之后经过脱甲酰基、氧化、脱七元环碳酸酯等步骤得到内酯，然后利用CAN脱除对甲氧基苯基并构建原酸酯部分。我们还通过去除 Alloc 基团并随后与异硫脲反应成功引入了胍部分。未来，我们相信，通过去除保护基，我们将能够合成外消旋形式的TTX，并且进一步，基于我们去年获得的知识，我们也将能够合成光学活性的TTX。