ウイルス感染に対する生体防御機構およびアポトーシス誘導機構の解明

阐明针对病毒感染的生物防御机制和细胞凋亡诱导机制

• 批准号: 23590559
• 负责人: 宮崎 忠昭
• 金额: $ 3.41万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590559/
• 关键词: インフルエンザ; アポトーシス; インターフェロン; ウイルス; Fas; TNF; CLIPR-59; SIVA1; インフルエンザ; アポトーシス; インターフェロン; ウイルス; Fas; TNF; CLIPR-59; SIVA1

我々は、マウスに致死性のインフルエンザAウイルスを感染させると、肺胞上皮細胞に著しくアポトーシスが誘導されること、また、アポトーシス誘導シグナルにDAP3（Nat.Immunol.2001,JBC 2004,FASEB J.2007）が重要であることを明らかにした。さらに、ウイルス感染後のインターフェロン誘導に重要なIPS-1 にDAP3が会合し、アポトーシス誘導に重要であることを示した（Cell Death and Differ.2009）。その後、インフルエンザウイルスのポリメラーゼPB2がIPS-1に会合しインターフェロン産生経路を特異的に阻害することを発見した（JBC 2010）。最近、我々は、ウイルスのPB2に会合する宿主因子としてSIVA1を同定し、ウイルス感染後のアポトーシス誘導に重要であることを明らかにした（JGV 2011）。また、RIG-Iに会合しインターフェロン誘導に関わる新規分子ZAPSを同定し、ウイルス増殖抑制に重要であることを明らかにした（Nat.Immunol.2011）。今回、我々は、CLIPR-59という分子がTNFRに会合することを発見し、TNFa刺激後、この分子はTNFRから離脱しComplex IIの形成に関わり、ユビキチン化制御分子CYLDと会合することを見出した(Cell Death and Disease 2012)。さらに、CLIPR-59はRIP1のユビキチン化制御によりCaspase-8を活性化し、TNFaによるアポトーシス誘導を促進することを明らかにした。以上、我々は、インフルエンザウイルス感染後、肺細胞にアポトーシスを誘導する分子を明らかにし、これらの分子が病態形成に関与していることを示した。今後、これらシグナル分子の阻害剤はウイルス感染後の病態の重篤化を抑制し、効果的なインフルエンザ治療へ応用されることが期待される。

我们已经表明，用致死流感A病毒的小鼠感染显着诱导肺泡上皮细胞的凋亡，而DAP3（Nat。Immunol。2001，JBC 2004，FaseB J. 2007）对于诱导凋亡的信号很重要。此外，DAP3与IPS-1相关联，这对于病毒感染后的干扰素诱导很重要，表明它对于诱导凋亡至关重要（细胞死亡与不同。2009）。随后发现，流感病毒聚合酶PB2与IPS-1相关，特别抑制了干扰素生产途径（JBC 2010）。最近，我们将SIVA1识别为与病毒PB2相关的宿主因子，这表明这对于病毒感染后诱导凋亡非常重要（JGV 2011）。此外，我们确定了与RIG-I相关的新分子ZAP，并参与干扰素诱导，表明它对于抑制病毒生长很重要（Nat。Immunol。2011）。在这里，我们发现一个称为Clipr-59与TNFR的分子，在TNFA刺激之后，该分子与TNFR分离并参与复合物II的形成，并与泛素化调控分子Cyld（细胞死亡和疾病2012）有关。此外，我们揭示了Clipr-59通过控制RIP1泛素化来激活caspase-8，从而促进了TNFA诱导凋亡的诱导。因此，我们揭示了用流感病毒感染后肺细胞凋亡的分子，表明这些分子参与了病理的形成。将来，这些信号分子的抑制剂将有望抑制病毒感染后病理的严重程度，并将应用于有效的流感治疗。