神経変性疾患に対するHumaninの治療効果の検討

护脑素对神经退行性疾病治疗效果的研究

• 批准号: 05J08155
• 负责人: 山田 真吏奈
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J08155/
• 关键词: 神経変性疾患; アルツハイマー病; ヒューマニン(Humanin); コリベリン(Colivelin); ADNF; βアミロイド; 神経細胞死

これまでの研究から、アルツハイマー病(ア病)患者後頭葉よりin vitroでア病特異的神経細胞死を抑制するペプチドHNが同定されていた(Hashimoto, et. al., Proc Natl Acad Sci USA 2001)。1、2年度の研究において我々は強力なHN誘導体、CLNを作製し、その効果をAβ脳室内投与モデル、Aβ海馬内注入モデルおよび抗コリン剤投与モデルを用いて検討した。この結果、CLNはAβ脳室内投与によって誘導される記憶障害を完全に抑制し、またAβ海馬内注入によって生じる神経細胞死も完全に抑制した。抗コリン剤であるスコポラミンや3-QNB投与によって生じる記憶障害に関してもCLNが抑制したことから、CLNはア病に関連した記憶障害や神経細胞死にin vivoでも拮抗する因子であるということが明らかとなった(Chiba, et. al., J Neurosci 2005)。今年度はCLNを臨床的に使用できる薬剤とするため、次に投与系路の最適化を検討した。これまでの検討では全てペプチドを直接脳室内に投与するという手法を用いて来たが、さらなる方法として鼻腔内投与法の開発を行った。免疫組織学的な検討から、鼻腔内に投与されたCLNが嗅球および大脳皮質で検出されることが確認された。また、蛍光ラベルしたCLNを鼻腔内投与して、in vivo蛍光イメージャー(Optix,GE Heal thcare)によって観察すると30分程で、大脳の大部分にCLNが移行していることが確認され、またこのCLNは4時間程度で大部分脳内から消失するということも明らかとなった。CLN鼻腔内投与の効果としては脳室内投与の際よりも量は必要となるものの、1 nmol程度投与すれば抗コリン剤による記憶障害を有意に改善することが明らかとなった(Yamada, et. al., Neuropsychopharmacology, Oct 2007 Epub)。この際に、CLNによって海馬神経においてSTAT3が活性化していることが明らかとなり、HNやCLNの治療効果にはJAK2/STAT3系路が重要であることが示唆された。

先前的研究已经鉴定出一种肽HN，其在体外抑制阿尔茨海默病患者枕叶的阿尔茨海默病特异性神经元死亡(Hashimoto等人，Proc Natl Acad Sci USA 2001)。在研究的第一年和第二年，我们创建了一种有效的 HN 衍生物 CLN，并使用脑室内 Aβ 注射模型、Aβ 海马内注射模型和抗胆碱能药物给药模型研究了其效果。结果，CLN完全抑制了脑室内注射Aβ引起的记忆障碍，也完全抑制了海马内注射Aβ引起的神经元死亡。 CLN 还抑制由抗胆碱能药物东莨菪碱和 3-QNB 引起的记忆障碍，表明 CLN 也是拮抗与体内 A 病相关的记忆障碍和神经元死亡的因素（Chiba 等人，神经科学杂志 2005）。今年，为了让CLN成为可以临床使用的药物，我们接下来考虑优化给药途径。迄今为止的所有研究都涉及将肽直接施用到脑室中，但我们开发了鼻内施用方法作为附加方法。免疫组织化学研究证实，鼻内给药的 CLN 在嗅球和大脑皮层中被检测到。此外，当鼻内给予荧光标记的CLN并使用体内荧光成像仪（Optix，GE Healthcare）观察时，证实CLN在约30分钟内迁移到大部分大脑。 CLN 会在大约 4 小时内从大脑中消失。尽管CLN的鼻内给药的效果需要比心室内给药更高的剂量，但已显示约1nmol的给药可显着改善由抗胆碱能药物引起的记忆障碍(Yamada等人，Neuropsychopharmacology，2007年10月Epub)。此时，发现CLN在海马神经中激活STAT3，这表明JAK2/STAT3通路对于HN和CLN的治疗效果很重要。

项目成果

新規アルツハイマー病検出方法

阿尔茨海默病检测新方法

• 发表时间: 2006

Nasal Colivelin treatment for Alzheimer's disease-related memory impairment.

鼻用 Colivelin 治疗阿尔茨海默病相关的记忆障碍。

• 发表时间: 2007
• 作者: Yamada M.; et. al.
• 通讯作者: et. al.

Colivelin prolongs survival of an ALS model mouse.

Colivelin 可延长 ALS 模型小鼠的存活时间。

• 发表时间: 2006
• 作者: Chiba T; Yamada M; Sasabe J; Terashita K; Aiso S; Matsuoka M; Nishimoto I.
• 通讯作者: Nishimoto I.

D-Serine is a key determinant of glutamate toxicity in amyotrophic lateral sclerosis.

D-丝氨酸是肌萎缩侧索硬化症谷氨酸毒性的关键决定因素。

• 发表时间: 2007
• 作者: Sasabe J; Chiba T; Yamada M; Okamoto K; Nishimoto I; Matsuoka M; Aiso S.
• 通讯作者: Aiso S.

MicroRNA-146a switches microglial phenotypes to resist the pathological processes and cognitive degradation of Alzheimer's disease

• DOI: 10.7150/thno.53418
• 发表时间: 2021
• 期刊: Theranostics
• 影响因子: 12.4
• 作者: Liang C;Zou T;Zhang M;Fan W;Zhang T;Jiang Y;Cai Y;Chen F;Chen X;Sun Y;Zhao B;Wang Y;Cui L
• 通讯作者: Cui L