ウイルス遺伝子HBZによる制御性T細胞の異常とHTLV-1病原性発現機構解析

病毒基因HBZ引起的调节性T细胞异常及HTLV-1致病性表达机制分析

• 批准号: 22790429
• 负责人: 佐藤 賢文
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22790429/
• 关键词: 慢性ウイルス感染症; ウイルス病原性; 制御性T細胞; HTLV-1; ウイルス発がん

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は一部の感染者に白血病や慢性炎症性疾患などの病気を引き起こす。本研究ではHTLV-1による病原性発現機構を明らかにするために、HTLV-1感染細胞、ATL細胞において恒常的に発現しているウイルス遺伝子HBZに注目して病原性発現機構について解析を行った。HBZトランスジェニックマウスを用いた解析では異常なFoxp3+制御性T細胞の増加を認め、慢性炎症やリンパ腫等の感染者と類似の病気を起こすことが明らかとなった(PLoS Pathogen 2011)。その分子メカニズムとして以下の事を明らかにした。(1)HBZはp300と協調する事で宿主の細胞内シグナルTGF-bを活性化しFoxp3の発現を誘導すること(2)HBZを制御性T細胞に発現させると、転写因子Foxp3の機能を阻害すること(3)HBZによる制御性T細胞の異常誘導メカニズムとして、宿主転写因子であるNFAT, Foxp3とinteractionすること(PLoS Pathogen 2011)さらに制御性T細胞の異常の有無についてヒト感染者で検討を行った。50例のHTLV-1感染者(ATL10例、HAM/TSP患者10例、無症候性キャリア30例)と10例の健常人を比較対象コントロールとして解析を行い、以下の結果を得た。(1)HTLV-1感染者ではFoxp3陽性制御性丁細胞の増加を認めた。(2)プロウイルスの量とFoxp3陽性細胞の間に正の相関を認めた。以上の事はHBZトランスジェニックマウスで見られたCD4T細胞分画の特徴が実際の感染者のものとよく相関していることを示している。本研究によりHTLV-1感染細胞でHBZ遺伝子の発現により誘導されるFoxp3制御性T細胞の異常は、HTLV-1の病原性において非常に重要である事、さらにその分子メカニズムについて明らかとなった。

人类T细胞白血病1型（HTLV-1）引起的疾病，例如一些感染者，例如白血病和慢性炎症性疾病。在这项研究中，为了阐明HTLV-1的致病表达机制，我们通过关注病毒基因HBz分析了致病表达的机制，该病毒基因HBz在HTLV-1感染的细胞和ATL细胞中构成表达。使用HBZ转基因小鼠的分析显示FOXP3+调节性T细胞异常增加，表明它引起的疾病类似于感染慢性炎症和淋巴瘤的疾病（Plos Patogen 2011）。已经澄清了以下分子机制：（1）HBz通过与p300合作诱导调节性T细胞中表达HBz的FOXP3表达（2）抑制转录因子Foxp3（3）与宿主转录因子NFAT和FOXS的相互作用，以诱导转录因子Foxp3（3）的功能，从而激活了宿主的细胞内信号TGF-B。 2011）。此外，检查了人类感染的个体是否存在调节性T细胞中的存在或不存在。对50例HTLV-1感染患者（10例ATL病例，10名HAM/TSP患者，30名无症状携带者）和10名健康患者进行分析，作为比较对照组，并获得了以下结果。 （1）在HTLV-1感染的个体中观察到FOXP3阳性调节实验室细胞的增加。 （2）在病毒和FOXP3阳性细胞的量之间观察到正相关。以上表明，在HBZ转基因小鼠中看到的CD4T细胞级分的特征与实际感染者高度相关。这项研究表明，在HTLV-1感染细胞中HBz基因表达诱导的FOXP3调节的T细胞异常在HTLV-1的发病机理及其分子机制中非常重要。

项目成果

HTLV-1 bZIP Factorのトランスジェニックマウスは慢性炎症性疾患とT細胞リンパ腫を起こす

HTLV-1 bZIP 因子转基因小鼠患上慢性炎症性疾病和 T 细胞淋巴瘤

• 发表时间: 2010
• 作者: Yasuko Mori;Tomohiko Sadaoka;佐藤賢文
• 通讯作者: 佐藤賢文

HBZはアポトーシス促進性分子であるBimの発現を抑制しアポトーシスを阻害する

HBZ 抑制促凋亡分子 Bim 的表达，从而抑制细胞凋亡。

• 发表时间: 2010
• 作者: Huamin Tang;Tomohiko Sadaoka;Yasuko Mori;中西梓
• 通讯作者: 中西梓

HTLV-1 bZIP factorによるT細胞発がん機構

HTLV-1 bZIP因子的T细胞致癌机制

• 发表时间: 2010
• 作者: Tomohiko Sadaoka;Mayuko Hayashi;Koichi Yamanishi;Yasuko Mori;佐藤賢文
• 通讯作者: 佐藤賢文

APOBEC3G generates nonsense mutation in HTLV-1 proviral genome in vivo

APOBEC3G 在体内 HTLV-1 原病毒基因组中产生无义突变

• 发表时间: 2010
• 作者: 定岡知彦;林麻佑子;山西弘一;森康子;佐藤賢文
• 通讯作者: 佐藤賢文

HTLV-1 bZIP factorはコアクチベーターp300/CBPを介してTGF-betaシグナルを亢進する

HTLV-1 bZIP 因子通过共激活因子 p300/CBP 增强 TGF-β 信号传导

• 发表时间: 2010
• 作者: Yasuko Mori;Tomohiko Sadaoka;佐藤賢文;趙鉄軍
• 通讯作者: 趙鉄軍