うつモデルマウスにおけるエピジェネティックな遺伝子発現調節異常の検討

抑郁模型小鼠表观遗传基因表达异常的研究

基本信息

批准号：
22791126
负责人：
内田周作
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

気分障害の病態には神経可塑性異常が想定され、そこには遺伝的要因と環境要因が関与している。本研究は環境要因(エピジェネティクス)の主役の1つであるヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)に注目し、我々が独自に確立した遺伝的素因としてストレス脆弱性を有するモデルマウスを用い、HDACsを介した遺伝子発現制御機構の異常とうつ病態との関連を、分子生物学的・生化学的・行動学的手法によって解析した。以下、本年度の研究成果を記す。1.ストレスに適応できたマウスの脳内でGDNFの発現量は増加していた。一方、ストレスに適応できなかったマウス(うつ状態のマウス)では、GDNFの量は低下していた。2.ストレスに弱いマウスの脳内でHDAC2の発現量は増加していた。また、HDAC2はGDNFプロモーター領域に結合していたことから、HDAC2を介したエピジェネティックなGDNF遺伝子転写抑制が認められた。3.ウイルスベクターを用いてHDAC2の機能を阻害したマウスは、ストレスに適応でき、GDNF発現量も変化しなかった。4.HDAC阻害剤(SAHA)に抗うつ効果があることを確認した。5.活性化型HDAC2を過剰発現させたマウスは慢性ストレスに適応できずにうつ様行動が増加していた。6.ストレスに強いマウスでは、CREBがGDNFの発現量を促進していることが示唆された。以上の結果から、HDAC2を介したGDNF遺伝子の発現制御機構の異常とうつ様行動との関連が示唆された。さらに、HDAC阻害剤(SAHA)に抗うつ効果を認めたことから、新規抗うつ薬の創薬につながる可能性が期待される。

神经可塑性异常被认为是情绪障碍的发病机制，其中涉及遗传和环境因素。本研究以主要环境因素（表观遗传学）之一的组蛋白脱乙酰酶（HDAC）为中心，使用具有应激脆弱性的模型小鼠作为我们独立建立的遗传易感性，分析了该基因异常之间的关系。使用分子生物学、生化和行为方法研究抑郁症和抑郁症介导的表达控制机制。现将今年的研究成果介绍如下。 1.能够适应压力的小鼠大脑中GDNF的表达水平增加。另一方面，在无法适应压力的小鼠（抑郁小鼠）中，GDNF 的量减少。 2.应激敏感小鼠大脑中HDAC2表达水平升高。此外，由于HDAC2与GDNF启动子区域结合，因此观察到HDAC2介导的GDNF基因转录的表观遗传抑制。 3.使用病毒载体抑制HDAC2功能的小鼠能够适应应激，并且GDNF表达保持不变。 4、证实HDAC抑制剂（SAHA）具有抗抑郁作用。 5. 过度表达激活的 HDAC2 的小鼠无法适应慢性压力，并表现出更多的抑郁样行为。 6. 提示CREB可促进抗应激小鼠体内GDNF的表达水平。这些结果表明 HDAC2 介导的 GDNF 基因表达控制机制异常与抑郁样行为之间存在关系。此外，由于观察到了HDAC抑制剂（SAHA）的抗抑郁作用，因此预计它可能会导致新的抗抑郁药的发现。