心の健康増進をめざしたストレス感受性の生物学的基盤の解明

阐明压力敏感性的生物学基础以改善心理健康

基本信息

批准号：
22H03532
负责人：
内田周作
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究の目的は、ストレス感受性の個体差・多様性をうみだす生物学的基盤を多階層的アプローチにより解明することである。従前の疾患モデル動物を用いた基礎的研究において、症状の個体差や精神疾患の異種性は注目されてこなかった。この状況を打破し、従来の基礎研究では見過ごされていた個体差に着目し、精神症状の多様性をうみだすメカニズムとしてのエピゲノム制御を基軸とした階層横断的な視点から、ストレス病態の分子・神経基盤を明らかにする。具体的には、行動変容の個体差に基づくエピゲノム変容を抽出し、症状発現に関わる神経回路選択的な分子神経メカニズムを解明することで、神経回路選択的なエピゲノム修飾の操作による個体のストレス制御法を確立することを目的とする。2022年度は、心理・社会ストレス負荷マウスを行動指標によりサブタイプ分類し、内側前頭前野を起点とした２つの神経回路が異なる行動（社会機能異常とアンヘドニア）を誘発することを確認した。具体的には、社会性敗北ストレス負荷マウスを社会性試験とスクロース嗜好性試験に供し、各行動指標においてレジリエンス群と感受性群に分類した。社交性低下のみ、アンヘドニアのみ、社交性低下とアンヘドニアの両方を示す個体に層別化した。これら層別化マウスにおける神経活動評価を行ったところ、２つの神経回路が異なる行動（社会機能異常とアンヘドニア）を制御している可能性を見出した。そこで薬理遺伝学的手法を用いて介入操作を行い、神経回路と行動との因果性を確認した。さらに、分子レベルの解析として、４つのサブタイプ分類されたマウスの内側前頭前野におけるエピゲノム修飾（KDM5Cの基質となるヒストンH3K4メチル化修飾）の変容を確認した。

本研究的目的是利用多层次的方法阐明产生个体差异和应激敏感性多样性的生物学基础。先前使用疾病模型动物的基础研究并未关注症状的个体差异或精神障碍的异质性。突破这一现状，我们关注传统基础研究中被忽视的个体差异，以表观基因组调控作为产生精神症状多样性的机制为中心，从跨层角度关注应激病理学的分子和神经学层面。揭示基础。具体来说，通过提取基于行为变化的个体差异的表观基因组变化，并阐明参与症状表达的神经回路选择性分子神经机制，我们将旨在通过操纵神经回路选择性表观基因组修饰来控制个体的压力。法律。 2022财年，我们根据行为指标对遭受心理和社会压力的小鼠进行了亚型分类，并证实源自内侧前额叶皮层的两个神经回路会诱发不同的行为（社交功能异常和快感缺乏）。具体而言，对社交失败压力负荷小鼠进行社交性测试和蔗糖偏好测试，并根据各行为指标分为弹性组和易感组。将个体分层为仅表现出社交性低下的个体、仅表现出快感缺乏的个体以及同时表现出社交性低下和快感缺乏的个体。当我们评估这些分层小鼠的神经活动时，我们发现两个神经回路可能控制不同的行为（异常的社交功能和快感缺乏）。因此，我们利用药物遗传学方法进行干预，证实了神经回路与行为之间的因果关系。此外，作为分子水平的分析，我们确认了分为四种亚型的小鼠内侧前额叶皮层的表观基因组修饰（组蛋白 H3K4 甲基化修饰，它是 KDM5C 的底物）的变化。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ストレス感受性制御の脳内分子基盤

大脑应激敏感性调节的分子基础

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
日本生物学的精神医学会誌
影响因子：
0
作者：
Shirinian Margret;Chen Chong;Uchida Shusaku;Jadavji Nafisa M.;内田周作
通讯作者：
内田周作

運動によるストレスレジリエンス獲得におけるエピジェネティック修飾

通过运动获得抗压能力的表观遗传修饰

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
体育の科学
影响因子：
0
作者：
Shiozaki H;Fujihara K＊;Yamada NH;Yamamoto M;Mitsuma Y;Kitazawa M;Yaguchi Y;Matsubayashi Y;Iwanaga M;Yamada T;Kodama S;Sone H;内田周作
通讯作者：
内田周作

Constructive understanding of the mechanisms underlying psychosocial stress-induced behavioral heterogeneity

对社会心理压力引起的行为异质性潜在机制的建设性理解

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kobayashi A;Fujihara K＊;Yamada MH;Sato T;Yaguchi Y;Kitazawa M;Matsubayashi Y;Iwanaga M;Yamada T;Kodama S;Sone H;Shusaku Uchida
通讯作者：
Shusaku Uchida