心の健康増進をめざしたストレス感受性の生物学的基盤の解明

阐明压力敏感性的生物学基础以改善心理健康

• 批准号: 22H03532
• 负责人: 内田 周作
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03532/
• 关键词: ストレス; 個体差; エピジェネティクス; レジリエンス; うつ病; アンヘドニア; 社交性; 神経回路; 分子メカニズム; ストレス; 個体差; エピジェネティクス; レジリエンス; うつ病; アンヘドニア; 社交性; 神経回路; 分子メカニズム

本研究の目的は、ストレス感受性の個体差・多様性をうみだす生物学的基盤を多階層的アプローチにより解明することである。従前の疾患モデル動物を用いた基礎的研究において、症状の個体差や精神疾患の異種性は注目されてこなかった。この状況を打破し、従来の基礎研究では見過ごされていた個体差に着目し、精神症状の多様性をうみだすメカニズムとしてのエピゲノム制御を基軸とした階層横断的な視点から、ストレス病態の分子・神経基盤を明らかにする。具体的には、行動変容の個体差に基づくエピゲノム変容を抽出し、症状発現に関わる神経回路選択的な分子神経メカニズムを解明することで、神経回路選択的なエピゲノム修飾の操作による個体のストレス制御法を確立することを目的とする。2022年度は、心理・社会ストレス負荷マウスを行動指標によりサブタイプ分類し、内側前頭前野を起点とした２つの神経回路が異なる行動（社会機能異常とアンヘドニア）を誘発することを確認した。具体的には、社会性敗北ストレス負荷マウスを社会性試験とスクロース嗜好性試験に供し、各行動指標においてレジリエンス群と感受性群に分類した。社交性低下のみ、アンヘドニアのみ、社交性低下とアンヘドニアの両方を示す個体に層別化した。これら層別化マウスにおける神経活動評価を行ったところ、２つの神経回路が異なる行動（社会機能異常とアンヘドニア）を制御している可能性を見出した。そこで薬理遺伝学的手法を用いて介入操作を行い、神経回路と行動との因果性を確認した。さらに、分子レベルの解析として、４つのサブタイプ分類されたマウスの内側前頭前野におけるエピゲノム修飾（KDM5Cの基質となるヒストンH3K4メチル化修飾）の変容を確認した。

这项研究的目的是阐明通过多层方法在压力敏感性中产生个体差异和多样性的生物基础。在以前使用动物在疾病模型中的基础研究中，尚未注意到症状和精神疾病异质性的个体差异。为了克服这种情况，我们专注于以前基础研究中忽略的个体差异，并从基于表观基因组控制的跨层角度阐明了压力病理学的分子和神经基础，这是一种产生心理多样性的机制。具体而言，这项研究的目的是根据行为改变的个体差异提取表观遗传组的转化，并阐明神经电路选择性神经电路循环性表观基因组修饰的分子机制，从而通过操纵神经反应表观基因组修饰来控制个体的压力。在2022年，我们使用行为指标对心理和社会压力的小鼠进行了分类，并确认从内侧前额叶皮层开始的两个神经回路会引起不同的行为（社会功能障碍和ANHEDONIA）。具体而言，具有社会失败压力的小鼠经过社会性测试和蔗糖偏好测试，并根据每个行为指标将其分类为弹性小组和易感组。只有社交能力下降，只有阿内多尼亚，社交性和痛苦差的人才分层。当在这些分层小鼠中评估神经活动时，发现两个神经回路可能控制不同的行为（社会功能障碍和ANHEDONIA）。因此，使用药理学遗传技术进行干预以确认神经回路和行为的因果关系。此外，作为一种分子分析，我们证实了表观基因组修饰的转化（组蛋白H3K4甲基化修饰，用作KDM5C的底物在四种亚型中分类的小鼠的内侧前额叶皮层中的转化。