鎖状ペプチドの直接的、高立体選択的修飾法の開発と応用

线性肽直接、高度立体选择性修饰方法的开发和应用

基本信息

批准号：
15750033
负责人：
大井貴史
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

初年度の研究により、キラル相間移動触媒の特徴を生かしたジペプチド類のN末端不斉アルキル化反応において、触媒の分子構造が反応の立体選択性を大きく左右することが明らかとなった。この知見を基に本年度は、N末端をシッフ塩基とすることで活性化したトリペプチドを基質とする反応を足掛かりとして、オリゴペプチドの高立体選択的官能基化に取り組み、適切な分子デザインを施した触媒を用いることで、既存のペプチドの不斉アルキル化による修飾にとどまらず、完全に非天然型の鎖状ペプチドの不斉合成のための新たな手法を確立することができた。続いて、ペプチド類のアルキル化に極めて有効であったデザイン型キラル相間移動触媒の可能性をさらに評価するため、プロキラルなα-アミノ酸アミドのシッフ塩基の不斉アルキル化反応への展開を計った。その結果、アミド部位の保護基としてジフェニルメチル基を有する基質と組み合わせることで、高い反応性、選択性の獲得に成功した。特に、単純な構造の第二級ハロゲン化アルキルとの反応が、穏和な条件下円滑に、しかも高エナンチオ選択的に進行する点は注目に値すると言える。これにより、通常の方法では合成が困難である、立体的に混み合った不斉四級炭素を有する光学活性1,2-ジアミン類を容易に得ることができる。さらに、これまでほとんど報告例のない、β-位に不斉炭素を有する第一級ハロゲン化アルキルとの相間移動条件下での反応における顕著な二重立体区別及び速度論的分割を実現し、生成物のα-位及び-位の二つの不斉炭素の立体化学を一挙にしかも高度に制御することが可能であることを明確に示した。

第一年的研究揭示了催化剂的分子结构极大地影响了二肽N端不对称烷基化的立体选择性，这利用了手性相转移催化剂的特性。基于这些知识，今年我们将通过使用N末端席夫碱作为底物活化的三肽的反应来研究寡肽的高度立体选择性功能化，并利用该催化剂进行适当的分子设计。除了通过不对称烷基化修饰现有肽之外，我们还能够建立一种不对称合成完全非天然线性肽的新方法。接下来，为了进一步评估所设计的对肽烷基化极其有效的手性相转移催化剂的潜力，我们尝试将其应用于前手性α-氨基酸酰胺的席夫碱的不对称烷基化反应。。结果，他们通过与具有二苯基甲基作为酰胺位点保护基团的底物结合，成功地获得了高反应性和选择性。特别值得注意的是，与具有简单结构的仲烷基卤化物的反应在温和的条件下顺利进行并且具有高对映选择性。由此，可以容易地获得通过常规方法难以合成的具有空间拥挤的不对称季碳的光学活性1，2-二胺。此外，我们在相转移条件下与在β位具有不对称碳的伯烷基卤化物的反应中实现了显着的双立体辨别和动力学拆分，这几乎从未被报道过，这清楚地表明可以控制。产物的α-和-位上的两个不对称碳原子同时高度立体化学。