ショウジョウバエ、マウス、ヒト間で保存された疾患発症シグナルの解析研究

分析果蝇、小鼠和人类中保守的疾病发作信号

• 批准号: 21659198
• 负责人: 久場 敬司
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659198/
• 关键词: CCR4-NOT; CNOT3; ショウジョウバエ; 心不全; エピジェネティクス; 転写; RNA; CCR4-NOT; CNOT3; ショウジョウバエ; 心不全; エピジェネティクス; 転写; RNA

本研究は、ショウジョウバエの遺伝学的スクリーニングで得られた遺伝子群について、マウスの病態モデルやヒト遺伝子との関連を機能解析することにより、モデル生物スクリーニングのヒト疾患発症シグナル解明での有効性、重要性を検証することを目的とした。前年度にショウジョウバエの心管形成スクリーニングを行い、NOT3遺伝子を新規の心管形成に必須の因子として初めて同定した。さらに、NOT3遺伝子改変マウスの作製ならびに心臓の機能解析から、NOT3がマウス心機能の恒常性維持に重要であることを明らかにした。平成22年度は、下記の2項目について検討を行った。1)ヒトNOT3関連遺伝子SNPの心疾患感受性の検討:健常人(ヨーロッパ白人種)15,000例の心電図QT時間とNOT3ならびに関連するCCR4-NOT複合体の遺伝子群のSNPについて、GWASのメタ解析を行ったところ、NOT3プロモーター領域のSNPとQT時間との有意な相関を見出した。一方で、このNOT3のSNPについて心筋梗塞患者と健常人(黄色人種)200例で同じ解析を行ったところ病態との有意な相関は見いだせなかった。2)NOT3以外のショウジョウバエの心管形成因子のマウスにおける検討:共同研究にてショウジョウバエのRNAiライブラリーによる心不全のスクリーニングを行い、NOT3以外のハエ心管形成因子がハエの心機能調節に重要であることを見出した。そこで、これらをマウスで検証すべく、高効率に遺伝子改変マウスを作製する技術基盤の開発に着手した。以上から、ショウジョウバエの遺伝学的スクリーニングで得られた遺伝子群は、マウスのみならずヒトの心機能調節に重要な因子として保存されていることが強く示唆された。

这项研究旨在通过对果蝇遗传筛查获得的基因组的功能分析以及小鼠中的人类基因的关系来验证模型生物筛查在阐明人类疾病发展信号中的有效性和重要性。上一年，对果蝇中心脏管的筛查进行了筛查，以首次将NOT3基因鉴定为新型心管形成的重要因素。此外，NOT 3修饰的小鼠和心脏功能分析的产生表明，NOT 3对于维持小鼠心脏功能的稳态很重要。在2010财年，考虑了以下两个项目。 1）检查人NOT 3相关基因SNP的敏感性：在NOT3启动子区域的SNP和15,000个健康个体（欧洲高加索人）基因的NOT3启动子区域的SNP上进行了GWAS的荟萃分析，并且在Not3 Not 3的SNP之间存在显着的相关性。另一方面，对200例心肌梗塞和健康（黄色种族）的NOT 3 SNP的患者进行了相同的分析，并且在病理状况之间未发现显着相关性。 2）检查小鼠果蝇心脏形成因子以外的其他3：在一项联合研究中，我们使用果蝇RNAi文库筛选了心力衰竭，发现果蝇的心脏形成因子除非不是不是3。因此，为了用小鼠验证它们，我们开始为产生高效的转基因小鼠开发技术基础。从以上，强烈建议，从果蝇中的遗传筛查获得的基因组是对心脏功能调节的重要因素，不仅在小鼠中，而且在人类中也是。