ショウジョウバエ、マウス、ヒト間で保存された疾患発症シグナルの解析研究

分析果蝇、小鼠和人类中保守的疾病发作信号

• 批准号: 21659198
• 负责人: 久場 敬司
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659198/
• 关键词: CCR4-NOT; CNOT3; ショウジョウバエ; 心不全; エピジェネティクス; 転写; RNA

本研究は、ショウジョウバエの遺伝学的スクリーニングで得られた遺伝子群について、マウスの病態モデルやヒト遺伝子との関連を機能解析することにより、モデル生物スクリーニングのヒト疾患発症シグナル解明での有効性、重要性を検証することを目的とした。前年度にショウジョウバエの心管形成スクリーニングを行い、NOT3遺伝子を新規の心管形成に必須の因子として初めて同定した。さらに、NOT3遺伝子改変マウスの作製ならびに心臓の機能解析から、NOT3がマウス心機能の恒常性維持に重要であることを明らかにした。平成22年度は、下記の2項目について検討を行った。1)ヒトNOT3関連遺伝子SNPの心疾患感受性の検討:健常人(ヨーロッパ白人種)15,000例の心電図QT時間とNOT3ならびに関連するCCR4-NOT複合体の遺伝子群のSNPについて、GWASのメタ解析を行ったところ、NOT3プロモーター領域のSNPとQT時間との有意な相関を見出した。一方で、このNOT3のSNPについて心筋梗塞患者と健常人(黄色人種)200例で同じ解析を行ったところ病態との有意な相関は見いだせなかった。2)NOT3以外のショウジョウバエの心管形成因子のマウスにおける検討:共同研究にてショウジョウバエのRNAiライブラリーによる心不全のスクリーニングを行い、NOT3以外のハエ心管形成因子がハエの心機能調節に重要であることを見出した。そこで、これらをマウスで検証すべく、高効率に遺伝子改変マウスを作製する技術基盤の開発に着手した。以上から、ショウジョウバエの遺伝学的スクリーニングで得られた遺伝子群は、マウスのみならずヒトの心機能調節に重要な因子として保存されていることが強く示唆された。

这项研究是通过对通过shoujo Bais遗传筛选获得的基因组的功能分析对人类生物学筛查的有效性和重要性。在上一个财政年度，进行了shoujo bais的紫色，并首次将NOT3基因确定为新的可可瘤形成的重要因素。此外，从生产NOT3基因修饰小鼠和心脏的功能分析，而不是3对于维持小鼠心脏功能的怀旧很重要。 2010年，检查了以下两个项目。 1）在此之后，人类NOT 3相关的基因SNP检查心脏病敏感性，我们发现NOT3启动子区域中SNP和QT时间之间存在显着相关性。另一方面，对200例心肌梗塞和健康人（黄色种族）的200例NOT 3的SNP进行了相同的分析，找不到与病理学的显着相关性。 2）在联合研究中，在RNAi文库的RNAi文库的RNAi文库中，RNAi文库对RNAi文库进行心力衰竭以外的小鼠的检查。苍蝇调整苍蝇。因此，为了用小鼠验证这些，我们开始开发技术基础架构，以在高效率下创建基因修饰小鼠。从上面，强烈建议通过遗传筛选Shoujo Bais获得的基因作为人类心脏功能调整的重要因素，而不是小鼠。

项目成果

Genome-wideショウジョウバエスクリーニングによる新規の心機能調節遺伝子の単離

通过全基因组果蝇筛选分离新型心脏功能调节基因

• 发表时间: 2010
• 作者: 安藤克利;瀬山邦明;久場敬司;瀬山邦明;久場敬司
• 通讯作者: 久場敬司

アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)-apelinによる循環機能調節

血管紧张素转换酶 2 (ACE2)-apelin 对循环功能的调节

• 发表时间: 2009
• 作者: Hayashi T;et al;久場敬司
• 通讯作者: 久場敬司

A global in vivo Drosophila RNAi screen identifies NOT3 as a conserved regulator of heart function.

• DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.023
• 发表时间: 2010-04-02
• 期刊: Cell
• 影响因子: 64.5
• 作者: Neely GG;Kuba K;Cammarato A;Isobe K;Amann S;Zhang L;Murata M;Elmén L;Gupta V;Arora S;Sarangi R;Dan D;Fujisawa S;Usami T;Xia CP;Keene AC;Alayari NN;Yamakawa H;Elling U;Berger C;Novatchkova M;Koglgruber R;Fukuda K;Nishina H;Isobe M;Pospisilik JA;Imai Y;Pfeufer A;Hicks AA;Pramstaller PP;Subramaniam S;Kimura A;Ocorr K;Bodmer R;Penninger JM
• 通讯作者: Penninger JM

ゲノムワイドRNAiスクリーニングによる心機能調節因子NOT3の同定

通过全基因组RNAi筛选鉴定心脏功能调节因子NOT3

• 发表时间: 2010
• 作者: 安藤克利;瀬山邦明;久場敬司
• 通讯作者: 久場敬司

種間で保存された心機能調節因子NOT3の大規模in vivoショウジョウバエRNAiスクリーニングによる同定

使用大规模体内果蝇 RNAi 筛选鉴定种间保守心脏功能调节因子 NOT3

• 发表时间: 2010
• 期刊: 細胞工学
• 作者: 久場敬司;他
• 通讯作者: 他