ポリエーテル天然物を基盤とした革新的呼吸器疾患治療薬リードの創製

基于聚醚天然产品创建创新的呼吸系统疾病治疗药物

• 批准号: 21651090
• 负责人: 佐々木 誠
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21651090/
• 关键词: ポリエーテル; 天然物; ブレベナール; 構造類縁体; 構造活性相関; 呼吸器疾患

ブレベナールは、赤潮原因渦鞭毛藻Karenia brevisから単離されたポリエーテル天然物であり、赤潮神経毒ブレベトキシン類の電位依存性Na^+チャネルに対する特異的結合を競合阻害するが、毒性を示さないアンタゴニスト的な性質を示す。また、喘息動物モデルにおいて気道の粘液クリアランス速度を極低濃度で顕著に増大させることから、嚢胞性線維症などの呼吸器疾患に対する新しい治療薬リードとして注目される。本研究では、ブレベナールの効率的全合成を基盤とした構造類縁体ライブラリーの構築と系統的な構造活性相関の解明、機能解析により呼吸器疾患治療薬リード化合物の開発を目的とした。TEMPO/PhI(OAc)_2を用いた酸化的ラクトン化反応による実用的な7員環ラクトン構築法とラクトン由来のエノールポスフェートの鈴木-宮浦カップリング反応を駆使した合成戦略により、ブレベナールの5環性ポリエーテル骨格をグラムスケールで高効率的に合成することに成功した。まず、酸化的ラクトン化と環状エノールポスフェートの鈴木-宮浦カップリングによりB環を構築した後、混合チオアセタール化を鍵工程とするA環の立体選択的構築を経て、AB環部フラグメントを合成した。一方、DE環部フラグメントを、B環と同様にE環を酸化的ラクトン化と鈴木-宮浦カップリング反応により構築した後、D環を酸化的ラクトン化により形成して合成した。こうして得たAB環およびDE環部フラグメントを、鈴木-宮浦カップリング反応により連結した後、混合チオアセタール化によりC環を構築し、必要な官能基を全て備えたABCDE環ポリエーテル骨格を合成した。このものからブレベナールへの変換は既に確立している。本合成ルートの確立によりにより、ブレベナールおよび多様な人工類縁体ライブラリーの構築が可能となった。

Brevenal是从引起赤潮的甲藻Karenia brevis中分离出来的聚醚天然产物，是一种无毒拮抗剂，可竞争性抑制赤潮神经毒素短链毒素与电压门控Na^+通道的特异性结合。此外，由于它在哮喘动物模型中以极低浓度显着提高气道粘液清除率，因此作为囊性纤维化等呼吸系统疾病的新治疗药物而受到关注。在本研究中，我们旨在通过基于布雷弗纳尔的高效全合成构建结构类似物库，阐明系统的构效关系并分析功能，开发用于治疗呼吸系统疾病的先导化合物。使用TEMPO/PhI(OAc)_2和内酯衍生的烯醇磷酸盐的Suzuki-Miyaura偶联反应，使用构建七元环内酯的实用方法合成了五环内酯，我们成功地在其上合成了聚醚骨架。克级，效率高。首先，通过环状烯醇磷酸的氧化内酯化和铃木-宫浦偶联构建B环，然后以混合硫缩醛化为关键步骤，通过立体选择性构建A环来合成AB环片段。另一方面，以与B环相同的方式通过氧化内酯化和Suzuki-Miyaura偶联反应构建E环，然后通过氧化内酯化形成D环来合成DE环片段。这样得到的AB环和DE环片段通过Suzuki-Miyaura偶联反应连接，然后通过混合硫缩醛化构建C环，合成配备有所有必需官能团的ABCDE环聚醚骨架。从该药物到 Brevenal 的转换已经确定。该合成路线的建立使得构建布雷纳尔和各种人工类似物的文库成为可能。

项目成果

ガンビエル酸の全合成研究

冈比亚酸的全合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: 橋詰佳佑;局興一;石貝和也;不破春彦;佐々木誠
• 通讯作者: 佐々木誠

ガンビエル酸類GHIJ環部フラグメント立体選択的合成とJ環側鎖導入法の開発

冈比亚酸GHIJ环片段的立体选择性合成及J环侧链引入方法的开发

• 发表时间: 2011
• 作者: 局興一;橋詰圭祐;不破春彦;佐々木誠
• 通讯作者: 佐々木誠

ゴニオドミンAの全合成研究

goniodomin A的全合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: 齋藤智之;不破春彦;佐々木誠
• 通讯作者: 佐々木誠

複雑な海洋天然物の全合成

复杂海洋天然产物的全合成

• 发表时间: 2011
• 作者: Wahl M;Nakaoka M;他26名;Atsuko Miki;大澤義明;Timur Dadabaev;佐々木誠
• 通讯作者: 佐々木誠

Synthetic studies on polycavernoside A

多海绵糖苷A的合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: Yusuke Kasai;Makoto Sasaki
• 通讯作者: Makoto Sasaki