低酸素曝露動物モデルにおいてT型Caチャネル阻害剤に胎児遺伝子抑制作用はあるか

T 型 Ca 通道抑制剂是否会抑制缺氧动物模型中的胎儿基因？

• 批准号: 20K17089
• 负责人: 佐々木 誠
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17089/
• 关键词: T型カルシウムチャネル阻害剤; 肺高血圧; 低酸素; 胎児遺伝子; 選択的T型カルシウムチャネル阻害剤; T型カルシウムチャネル; Pathological remodeling

当初使用予定だったT型カルシウムチャネル阻害剤が横紋筋融解を起こすことが報告されたため、使用する予定だった薬剤を別のT型カルシウムチャネル阻害剤に変更した。今後使用予定のT型カルシウムチャネル阻害剤に関しても、内服した場合に循環抑制を起こすことが報告されている。これらの副作用報告を鑑み、T型カルシウムチャネル阻害剤の投与量を減量する方法を検討し、最終的に投与経路を変更することとした。投与経路を経気管投与に変更し、対象疾患を肺高血圧症に絞った。研究計画書を改めて作成し直し、所属施設の倫理委員会に申請し、研究の許可を頂いた。先行研究を参考にしながら、ラットに薬剤を吸入させる方法を検討し、吸入装置を作成した。吸入装置によってラットの末梢気道まで薬剤がデリバリーできているかどうかを確認するために、メチレンブルー溶液をラットに吸入させる予備実験を行った。メチレンブルーを吸入させたラットの肺を取り出し、プレパラートを作成。肺胞が染色されているかどうかを確認するために顕微鏡的にプレパラートを確認した。現在、吸入させる薬剤の適切な用量や投与時間、投与方法などの条件検討を行っている。低酸素環境を作るための装置は準備が整ったため、上記の予備実験によって吸入方法に関する条件検討が終わり次第、低酸素環境でラットを飼育し、T型カルシウムチャネル阻害剤の経気管投与で肺高血圧症の進行を抑制できるかどうかを確認する予定である。

由于有报道原计划使用的T型钙通道阻滞剂引起横纹肌溶解，因此原计划使用的药物改为不同的T型钙通道阻滞剂。另据报道，未来计划使用的T型钙通道阻滞剂口服后会引起循环抑制。鉴于这些副作用的报告，我们考虑了减少T型钙通道阻滞剂剂量的方法，并最终决定改变给药途径。给药途径改为经气管给药，目标疾病范围缩小为肺动脉高压。我制定了一项新的研究计划，向所在机构的伦理委员会提出申请，并获得了研究许可。参考之前的研究，我们考虑了一种给老鼠吸入药物的方法，并创造了一种吸入装置。为了确认吸入装置是否能够将药物输送到大鼠的外周气道，进行了初步实验，让大鼠吸入亚甲蓝溶液。将吸入亚甲蓝的大鼠的肺取出并进行准备。在显微镜下检查制剂以查看肺泡是否被染色。目前，正在研究吸入药物的适当剂量、给药时间、给药方法等条件。准备好用于创造低氧环境的设备，并通过上述初步实验检查了吸入法的条件后，将大鼠饲养在低氧环境中，并通过气管内给予T型钙来诱导肺动脉高压该公司计划确认它是否可以抑制疾病的进展。