PPARα活性化抑制を標的としたC型肝炎関連肝癌の予防法の開発

以抑制PPARα激活为目标的丙型肝炎相关肝癌预防方法的开发

基本信息

批准号：
21790656
负责人：
田中直樹
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21790656/
关键词：
栄養学肝臓病学 C型肝炎ウイルス脂肪肝肝細胞癌

项目摘要

C型肝炎ウイルス(HCV)トランスジェニックマウスでは加齢に伴い、脂肪肝・肝細胞癌を高率に合併する。本マウスでは耐糖能異常、肝臓での酸化ストレス増加も観察され、C型慢性肝炎患者の病態を比較的忠実に反映している動物モデルと見なされている。これらの病態に中枢的に作用しているのがPPARα活性化である。よってそれを促進させる物質(飽和脂肪酸など)、あるいはその抑制剤(エイコサペンタエン酸(EPA)やベザフィブラート)の長期投与により、肝細胞癌の発症率が変化するのではないかと考えた。本研究の目的は、HCVトランスジェニックマウスに対し、臨床投与相当量のEPAやベザフィブラート、あるいは飽和脂肪酸食の長期投与(約18ヶ月)にて発癌率が変化するかを解析することである。本年度での主な研究内容は、マウスの調製と薬物・特別食投与の開始であった。6月までにオスのトランスジェニックマウスを約60匹調製できたので、これを4群(各15匹ずつ)に分類し、通常食投与、通常食+EPA投与、通常食+ベザフィブラート投与、飽和脂肪酸食投与を開始した。全てのマウスは生存しており、幸い大きなトラブルはない。飽和脂肪酸食投与群ではコントロールに比し体重が増える傾向にあり、脂肪肝の増悪が予想される。現在の実験を継続すると共に、今後さらに多くのマウスが用意できれば、高コレステロール食投与、通常食+ピオグリタゾン投与の2群を新たに設定し、研究を発展させる予定である。自身の留学に伴いマウスの管理を当該教室の青山俊文教授にお願いしたが、データ解析・報告は研究代表者が責任を持って遂行する。

丙型肝炎病毒（HCV）转基因小鼠随着年龄的增长，脂肪肝和肝细胞癌的发病率很高。在该小鼠中还观察到葡萄糖耐量受损和肝脏氧化应激增加，它被认为是相对忠实地反映慢性丙型肝炎患者病理的动物模型。 PPARα 激活在这些病理状况中起着核心作用。因此，我们推测，长期服用促进肝细胞癌的物质（如饱和脂肪酸）或抑制剂（如二十碳五烯酸（EPA）和苯扎贝特）可能会改变肝细胞癌的发病率。本研究的目的是分析对HCV转基因小鼠长期（约18个月）给予临床剂量的EPA、苯扎贝特或饱和脂肪酸饮食是否会改变致癌率。今年的主要研究内容是小鼠的准备以及药物和特殊饮食的启动。到了6月，我们已经准备了大约60只雄性转基因小鼠，我们将其分为4组（每组15只小鼠）：常规饮食、常规饮食+EPA、常规饮食+苯扎贝特，并开始给予饱和脂肪酸。所有小鼠都存活下来，幸运的是没有出现大问题。与对照组相比，接受饱和脂肪酸饮食的组体重往往会增加，这表明脂肪肝疾病会恶化。除了继续当前的实验外，如果将来有更多的小鼠，我们计划开发两个新组：高胆固醇饮食给药和正常饮食+吡格列酮给药。由于我在国外留学，我请有关部门的Toshifumi Aoyama教授管理小鼠，但主要研究者将负责数据分析和报告。