筋機能調節システムの解明

阐明肌肉功能调节系统

基本信息

批准号：
21780104
负责人：
佐藤寛之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21780104/
关键词：
胆汁酸受容体トリテルペノイド

项目摘要

近年、研究代表者らのグループは、胆汁酸がヒト筋、げっ歯類褐色脂肪組織においてGタンパク共役型受容体TGR5の活性化、細胞内cAMPレベルの上昇を介し、エネルギー消費を亢進させる作用があることを明らかにした。ところが胆汁酸はTGR5の活性化以外に多様なターゲットタンパクを介した様々な生理作用を示すことが知られており、TGR5特異的な作用を明らかにするためにTGR5活性化剤の探索研究を行い、トリテルペノイドの1種であるオレアノール酸をTGR5アゴニストとしての新規骨格化合物として見出している。本研究ではより高活性のTGR5アゴニスト能を示すオレアノール酸誘導体、あるいはトリテルペノイド化合物を開発し、特に動物投与実験で、TGR5の活性化を介した筋機能の調節メカニズムを明らかにすることを目的とした。結果として最終的に37種類のトリテルペノイド化合物のTGR5活性可能を評価し、オレアノール酸と同レベルかそれ以上のTGR5活性化能を示す6種の化合物を見出した。特にTGR5アゴニスト化合物として新規骨格のベツリン酸、あるいはその誘導体化合物に非常に良いTGR5アゴニスト活性が見出された。研究実施中に他のグループよりオレアノール酸が核内受容体型転写因子FXRのアンタゴニストとして作用するという論文が出版されたため、上記37化合物のFXRアンタゴニスト能を測定したところ、いくつかであまり高活性とは言えないものの、FXRアンタゴニスト活性が確認された。今回見出した6種のTGR5アゴニスト化合物のうちFXRアンタゴニスト能を示さなかったものはTGR5の機能解明に利用し、FXRアンタゴニスト活性を示したものについては、FXRアンタゴニストが脂質低下剤として有用である可能性があることから、TGR5/FXRデュアルモデュレーター(高肥満、脂質低下作用を同時に示す化合物)の創薬コンセプトの確認に応用することにした。

近年来，一组研究人员表明，胆汁酸具有通过激活G蛋白偶联受体TGR5的能量消耗的作用，以及人类肌肉和啮齿动物的棕色脂肪组织中细胞内营地水平的升高。然而，已知胆汁酸还可以通过多种靶蛋白表现出各种生理作用，除了激活TGR5，为了阐明TGR5的特定作用，我们对TGR5激活剂进行了探索研究，并发现了一种稀醇酸，并作为TGR5 Agonist的一种新型骨骼化合物，是一种三萜类化合物。这项研究开发了表现出较高活性的TGR5激动剂能力的少量酸衍生物或三萜化合物，旨在阐明通过在动物给药实验中激活TGR5来调节肌肉功能的机制。结果，最终评估了37种三萜化合物以激活TGR5，并发现了与少丁醇酸相同或更高的TGR5活性的6种化合物。特别是，在新型的主链β酸或其衍生物化合物作为TGR5激动剂化合物中发现了非常好的TGR5激动剂活性。在研究期间，发表了一篇论文，该论文表明，少甲酸是核受体转录因子FXR的拮抗剂FXR的拮抗剂，而当测量了上述37种化合物的FXR拮抗剂能力时，尽管在某些情况下它并不是很活跃，但在某些情况下，FXR拮抗剂的活性并不是很活跃。 Of the six TGR5 agonist compounds found this time, the ones that did not exhibit FXR antagonist ability were used to elucidate the functions of TGR5, and for those that exhibited FXR antagonist activity, FXR antagonists may be useful as lipid-lowering agents, so we decided to apply them to confirm the drug discovery concept of TGR5/FXR dual modulators (compounds that simultaneously exhibit high obesity和降脂效果）。