自己免疫疾患における標的臓器と免疫ネットワークの解明と新規治療法の開発

阐明自身免疫性疾病的靶器官和免疫网络并开发新疗法

• 批准号: 21390503
• 负责人: 石丸 直澄
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21390503/
• 关键词: 自己免疫疾患; 標的臓器; 免疫システム; イメージング; シェーグレン症候群; 治療法; 免疫細胞; インビボイメージング; シグナル伝達; 活性化T細胞; 自己抗原

本年度は自己免疫疾患モデルを用いて、標的臓器と免疫ネットワークの動態を解析することであった。自己免疫疾患モデルマウスであるMRL/lprマウスを用い、正常なT細胞の移入によるT細胞の動きをインビボイメージングシステムにより検討したところ、正常T細胞は肝臓や脾臓などの末梢臓器に集積した後、消失することを確認した。in vivo及びin vitroでの検討により、MRL/lprマウス由来のマクロファージが正常T細胞の細胞死を誘導していることが判明した(投稿準備中)一方、カテプシンと自己免疫疾患との関連性を明らかにするために、自己免疫性糖尿病(I型糖尿病)の疾患モデルであるNODマウスを用い、カテプシンLが末梢CD8陽性T細胞の細胞障害活性に関連していることを明らかにした上で、カテプシンL阻害剤やカテプシンLのsiRNAを応用することにより、自己免疫性糖尿病の治療的戦略を確立した(PLoS One 5 : e12894, 2010)。加えて、インビボでのsiRNAを効率よく導入するために、アテロコラーゲンあるいは合成コラーゲンの応用に関する研究にも参画した(Dev Growth Differ 52 : 339, 2010, 53 : 48, 2011)。RbAp48のsiRNAによるアテロコラーゲンを応用したシェーグレン症候群疾患モデルへの点眼治療法に関しても、予備的検討では点眼により有効な治療効果が確認された。また、免疫ネットワークにおけるT細胞のメモリー維持機構に関して、シェーグレン症候群のモデルの一つとして知られるaly/alyマウスにおけるCD8T細胞のメモリー維持機構に重要なIL-15に焦点を当てると、aly/aly-IL-15KOマウスでは自己免疫疾患が増悪することが明らかとなった(投稿準備中)。

今年的目标是使用自身免疫性疾病模型分析靶器官和免疫网络的动态。我们使用自身免疫性疾病模型小鼠 MRL/lpr 小鼠，利用体内成像系统检查了由于正常 T 细胞转移而导致的 T 细胞运动，发现正常 T 细胞在肝脏等周围器官中积累后，脾脏，我确认它消失了。体内和体内体外研究显示，来自MRL/lpr小鼠的巨噬细胞会诱导正常T细胞的细胞死亡（准备投稿）。 另一方面，为了阐明组织蛋白酶与自身免疫性疾病的关系，建立了自身免疫性糖尿病的疾病模型（ I型糖尿病）使用 NOD 小鼠模型，我们证明组织蛋白酶 L 与外周 CD8 阳性 T 细胞的细胞毒活性相关，建立了性糖尿病的治疗策略 (PLoS)。一 5：e12894，2010）。此外，我们还参与了应用去端肽胶原或合成胶原在体内有效导入siRNA的研究（Dev Growth Differ 52: 339, 2010, 53: 48, 2011）。初步研究还证实，滴眼剂对使用 RbAp48 siRNA 的去端肽胶原的干燥综合征疾病模型具有有效的治疗作用。关于免疫网络中T细胞的记忆维持机制，我们关注的是IL-15，它对于被称为干燥综合征模型的aly/aly小鼠中CD8 T细胞的记忆维持机制很重要。揭示 IL-15KO 小鼠的自身免疫性疾病加剧（准备提交）。

项目成果

Real-time in vivo imaging of p16Ink4a reveals cross talk with p53.

• DOI: 10.1083/jcb.200904105
• 发表时间: 2009-08-10
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Yamakoshi K;Takahashi A;Hirota F;Nakayama R;Ishimaru N;Kubo Y;Mann DJ;Ohmura M;Hirao A;Saya H;Arase S;Hayashi Y;Nakao K;Matsumoto M;Ohtani N;Hara E
• 通讯作者: Hara E

シェーグレン症候群における調節性T細胞の役割

调节性 T 细胞在干燥综合征中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Yamada;E.;Inoue;C.;Oda;K.;Kobayashi;T.;Hayashi;Y.,Onbe;H.;Yokoyama;E.;Shimomura;Y.;Kawaguchi;T.;石丸直澄
• 通讯作者: 石丸直澄

Critical Signaling Pathway via CCR7 of Foxp3+CD25+CD4+ Regulatory T Cells for the Egress from Lymph Nodes

Foxp3 CD25 CD4 调节性 T 细胞通过 CCR7 进行淋巴结出口的关键信号通路

• 发表时间: 2010
• 作者: 大西和子;辻川真弓;吉田和江;後藤姉奈;町本美保;大石ふみ子;山田章子;石丸直澄
• 通讯作者: 石丸直澄

自己免疫疾患におけるアロマターゼの役割

芳香酶在自身免疫性疾病中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Kawai M;Higuchi H;Ohuchi N;et al;右丸直澄
• 通讯作者: 右丸直澄

Rapid peripheral T cell death in Fas-deficient mice

Fas 缺陷小鼠外周 T 细胞快速死亡

• 发表时间: 2010
• 作者: Kato M;Nishida U;Nishida M;Hata T;Asaka R;Haneda M;Yamamoto K;Imai A;Yoshida T;Ono S;Shimizu Y;Asaka M;越智光夫;R.OURA
• 通讯作者: R.OURA