調節性T細胞を制御する新規免疫調節機構の解明

阐明控制调节性 T 细胞的新型免疫调节机制

• 批准号: 19659491
• 负责人: 石丸 直澄
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659491/
• 关键词: 調節性T細胞; 自己免疫疾患; 胸腺; 疾患モデル; トレランス

生体防御機構において免疫応答は極めて精密に制御されており、細菌、ウイルス、アレルゲンなど多くの外来抗原に対して非自己としての免疫反応が作動することによって生体防御が効率よく成立している。自己の抗原には決して反応しない筈の免疫細胞が免疫寛容の破綻によって自己免疫疾患が発症すると考えられている。自己反応性T細胞は健常人においても生体内に存在するが、調節性T細胞によって自己免疫反応を回避していることが知られている。しかし、調節性T細胞そのものを制御するメカニズムについては全く知られていない。更に、現在調節性T細胞として広く認知されているCD25^+CD4^+T細胞、Natural Killer細胞以外の抑制的細胞分画の報告は未だ明らかにされていない。本研究では自己免疫疾患の発症において調節性T細胞が重要な役割を果たす上で、調節性T細胞そのものの分化、活性化を既定する機序に関して、新たな免疫制御機構を各種自己免疫疾患モデル、ヒト患者サンプルを用いて詳細に検討することにより解明し、自己免疫疾患の病因論に基づいた新たな診断法・治療法開発の可能性を探ることを目的とした研究を実施した。炎症性腸疾患の新たな動物モデルを確立した上で、その調節性T細胞の異常を明らかにした(J Immunol180,6997-7008 2008)。また、胸腺における中枢性トレランスにおけるRANKLの重要性に関して報告した(Immunity29,438-450,2008)。一方で、シェーグレン症候群の新たな疾患モデルを作成することにより調節性T細胞を含めた末梢トレランス異常を明らかにした(J Exp Med205,2915-2927,2008)。さらに、シェーグレン症候群疾患モデルを用い、新生児期でのダイオキシン暴露により胸腺を介した免疫制御機構に異常を来すことを解明した(J Immunol in press,2009)。

在机体的防御机制中，免疫反应受到极其精确的调节，通过激活针对细菌、病毒、过敏原等多种外来抗原的非自身免疫反应，有效地建立机体的防御。人们认为，自身免疫性疾病的发生是由于免疫细胞的免疫耐受性破坏所致，而免疫细胞永远不会对自身抗原产生反应。尽管即使在健康个体体内也存在自身反应性 T 细胞，但众所周知，调节性 T 细胞可以逃避自身免疫反应。然而，人们对于控制调节性 T 细胞本身的机制一无所知。此外，除CD25^+CD4^+T细胞和自然杀伤细胞之外的抑制性细胞组分（目前被广泛认为是调节性T细胞）的报道尚未澄清。在这项研究中，调节性T细胞在自身免疫性疾病的发病中发挥着重要作用，我们研究了决定调节性T细胞本身分化和激活的机制，并在各种自身免疫性疾病模型中研究了新的免疫控制机制。研究旨在通过使用人类患者样本进行详细检查来阐明这一点，并探索基于自身免疫性疾病病因学开发新的诊断和治疗方法的可能性。我们建立了一种新的炎症性肠病动物模型，并揭示了其调节性 T 细胞的异常（JImmunol 180, 6997-7008 2008）。我们还报道了 RANKL 在胸腺中枢耐受中的重要性 (Immunity29, 438-450, 2008)。另一方面，通过创建干燥综合征的新疾病模型，我们揭示了包括调节性T细胞在内的外周耐受异常（J Exp Med205, 2915-2927, 2008）。此外，利用干燥综合征疾病模型，我们发现新生儿期接触二恶英会导致胸腺介导的免疫控制机制异常（J Nutrition，出版中，2009）。

项目成果

自己免疫疾患におけるNF-kKBシグナルを介したT細胞の制御機構

NF-kKB信号介导的T细胞在自身免疫性疾病中的调控机制

• 发表时间: 2007
• 作者: Izawa T;et. al.;石丸 直澄
• 通讯作者: 石丸 直澄

自己免疫病と性差

自身免疫性疾病和性别差异

• 发表时间: 2008
• 作者: Mandelker DL;Yamashita K;Tokumaru Y;Mimori K;Howard DL;Tanaka Y;Carvalho AL;Jiang WW;Park HL;Kim MS;Osada M;Mori M;Sidransky D.;石丸直澄等
• 通讯作者: 石丸直澄等

NF-kB1欠損マウスの加齢に伴うT細胞機能の解析

NF-kB1 缺陷小鼠衰老相关 T 细胞功能分析

• 发表时间: 2007
• 作者: YAMADA Akiko;et. al.
• 通讯作者: et. al.

自己免疫疾患モデルにおけるNF--κBを介したT細胞活性化機構の解析

自身免疫性疾病模型中NF-κB介导的T细胞激活机制分析

• 发表时间: 2007
• 作者: 奥野 美穂;ら
• 通讯作者: ら

Autoimmunity-Aging Mouse Model for Autoimmune Disease

自身免疫性疾病的自身免疫衰老小鼠模型

• 发表时间: 2009
• 作者: Hayashi Y.;et al
• 通讯作者: et al