新規バイオマーカーを用いたシェーグレン症候群の確定診断法の開発

使用新生物标志物开发干燥综合征的明确诊断方法

• 批准号: 22659342
• 负责人: 石丸 直澄
• 金额: $ 2.07万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22659342/
• 关键词: シェーグレン症候群; バイオマーカー; CCR7; カテプシン; 診断法確立

本年度はシェーグレン症候群の診断法の確立に向けて新規バイオマーカーの探索を進めた。シェーグレン症候群のモデルの一つとして知られるCCR7ノックアウトマウスを用いて、制御性T細胞における機能異常に焦点を当てた解析により、制御性T細胞のCCR7が診断のバイオマーカーに成りうるのか否かについて検討した。CCR7ノックアウトマウスの唾液腺や涙腺局所では制御性T細胞の割合は減少しており、正常唾液腺にパトロールしているCCR7陽性制御性T細胞が存在していることが判明し、そのシグナル伝達機構にS1P/S1P1の下流でc-Jun/AP-1を介した分子群及びFoxp3分子が相互作用していることが明らかとなった(投稿中)。一方、カテプシンと自己免疫疾患との関連性を明らかにするために、自己免疫性糖尿病(I型糖尿病)の疾患モデルであるNODマウスを用い、カテプシンLが末梢CD8陽性T細胞の細胞障害活性に関連していることを明らかにした上で、カテプシンL阻害剤やカテプシンLのsiRNAを応用することにより、自己免疫性糖尿病の治療的戦略を確立した(PLoS One 5:e12894, 2010)。加えて、インビボでのsiRNAを効率よく導入するために、アテロコラーゲンあるいは合成コラーゲンの応用に関する研究にも参画した(Dev Growth Differ 52:339, 2010, 53:48, 2011)。RbAp48のsiRNAによるアテロコラーゲンを応用したシェーグレン症候群疾患モデルへの点眼治療法に関しても、予備的検討では点眼により有効な治療効果が確認された。カテプシンLに関しても末梢T細胞における自己免疫疾患の診断におけるバイオマーカーの一つになることが示された。

今年，我们继续寻找新的生物标志物，以建立干燥综合征的诊断方法。我们使用被称为干燥综合征模型的 CCR7 敲除小鼠，通过针对调节性 T 细胞功能异常的分析，研究了调节性 T 细胞中的 CCR7 是否可以作为诊断生物标志物。 CCR7敲除小鼠唾液腺和泪腺中调节性T细胞比例下降，发现正常唾液腺中存在CCR7阳性调节性T细胞巡逻，其信号转导机制与S1P有关。研究表明，由 c-Jun/AP-1 和 Foxp3 分子介导的一组分子在 /S1P1 下游相互作用（目前正在提交）。另一方面，为了阐明组织蛋白酶与自身免疫性疾病的关系，我们使用自身免疫性糖尿病（I型糖尿病）疾病模型NOD小鼠，发现组织蛋白酶L参与了外周CD8阳性的细胞毒活性。 T细胞。阐明两者之间的关系后，我们通过应用组织蛋白酶L抑制剂和组织蛋白酶L siRNA（PLoS One 5:e12894， 2010）。此外，我们还参与了应用去端肽胶原或合成胶原在体内有效导入siRNA的研究（Dev Growth Differ 52:339, 2010, 53:48, 2011）。初步研究还证实，滴眼剂对使用 RbAp48 siRNA 的去端肽胶原的干燥综合征疾病模型具有有效的治疗作用。组织蛋白酶 L 也被证明是诊断外周 T 细胞自身免疫性疾病的生物标志物。

项目成果

エストロゲン欠乏依存的に唾液腺に誘導される膵ラ氏島アミロイドポリペプチドの機能とその意義

雌激素缺乏依赖性唾液腺诱导的胰岛淀粉样多肽的功能和意义

• 发表时间: 2010
• 作者: Kang Dai-Ill;Kim Ik-Joo,Ito Kenji;Ueda Naomi;新垣理恵子
• 通讯作者: 新垣理恵子

シェーグレン症候群における調節性T細胞の役割

调节性 T 细胞在干燥综合征中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Yamada;E.;Inoue;C.;Oda;K.;Kobayashi;T.;Hayashi;Y.,Onbe;H.;Yokoyama;E.;Shimomura;Y.;Kawaguchi;T.;石丸直澄
• 通讯作者: 石丸直澄

Critical Signaling Pathway via CCR7 of Foxp3+CD25+CD4+ Regulatory T Cells for the Egress from Lymph Nodes

Foxp3 CD25 CD4 调节性 T 细胞通过 CCR7 进行淋巴结出口的关键信号通路

• 发表时间: 2010
• 作者: 大西和子;辻川真弓;吉田和江;後藤姉奈;町本美保;大石ふみ子;山田章子;石丸直澄
• 通讯作者: 石丸直澄

Fas-independent apoptosis of T cells via DCs controls autoimmune arthritis

通过 DC 进行的 T 细胞非 Fas 依赖性凋亡控制自身免疫性关节炎

• 发表时间: 2010
• 作者: Shoji F.;et al;松本一真
• 通讯作者: 松本一真

Aire-dependent production of XCL1 medullary accumulation of thymic dendritic cells and contributes to regulatory T cell development.

胸腺树突状细胞的 XCL1 髓质积聚依赖于 Aire 的产生，并有助于调节性 T 细胞的发育。

• 发表时间: 2011
• 期刊: J Exp Med
• 影响因子: 15.3
• 作者: Lei Y;Ripin AM;他
• 通讯作者: 他