Functional analysis of Gli1 molecule for developing a new inclusive therapy against many tumor species

Gli1 分子的功能分析，用于开发针对多种肿瘤的新的包容性疗法

• 批准号: 21390363
• 负责人: KATANO Mitsuo
• 金额: $ 11.56万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21390363/
• 关键词: Gli1; Hedgehogシグナル; 膵癌; 胃癌; 乳癌; 腫瘍幹細胞; 浸潤; 治療標的分子; 免疫不全マウス; 乳がん; 膵がん; 前立腺がん; 低酸素; 分子標的治療; 包括的癌治療; 乳癌進展; リンパ節転移; Smo; 前癌病変; 予防治療

Gli1 is one of target genes in the hedgehog(Hh) pathway, and Gli1 also functions as a transcriptional factor. Importantly, Gli1 is reactivated in various types of malignancies. One of reasons of overexpression of Gli1 in many cancer species may be due to crosstalk between Hh pathway and several signaling pathways such as inflammation and endocrine pathways. During this research periods, we acquired following new findings on Gli1.(1) Ligand-dependent Gli1 induction through Shh overexpression via activation of nuclear factor-kappa B pathway.(2) Suppression of Wnt pathway by Gli1 overexpression in the colon and gastric cancers.(3) Estrogen receptor pathway-dependent Gli1 induction in the breast and gastric cancers.(4) Ligand-independent but Smo-dependent Gli1 induction under hypoxic conditions.(5) Paracrine Gli1 induction through Shh produced by cancer tissue-infiltrating monocytes in the gastric cancer. We also clarified the following new biological functions of Gli1.(1) Increase of proliferation and invasion abilities in the pancreatic, breast, and gastric cancer cells.(2) Possible contribution of Gli1 to tumor initiation and/or progression in the pancreatic and breast cancers.(3) Contributions of Gli1 to drug resistance and tumorigenicity in the breast cancer stem cells. These findings indicate that Gli1 is a useful therapeutic target against not only many cancer species but also cancer stem cells.

Gli1是hedgehog(Hh)通路的靶基因之一，Gli1还具有转录因子的功能。重要的是，Gli1 在多种类型的恶性肿瘤中被重新激活。 Gli1 在许多癌症物种中过度表达的原因之一可能是由于 Hh 通路与炎症和内分泌通路等多种信号通路之间的串扰。在本研究期间，我们获得了关于 Gli1 的以下新发现。（1）通过激活核因子-kappa B 通路，Shh 过表达诱导配体依赖性 Gli1。（2）结肠癌和胃癌中 Gli1 过表达抑制 Wnt 通路(3) 乳腺癌和胃癌中雌激素受体途径依赖性 Gli1 诱导。(4) 低氧条件下配体独立但 Smo 依赖性 Gli1 诱导。(5)胃癌中癌组织浸润单核细胞产生的 Shh 诱导旁分泌 Gli1。我们还阐明了 Gli1 以下新的生物学功能。(1) 增强胰腺癌、乳腺癌和胃癌细胞的增殖和侵袭能力。(2) Gli1 对胰腺癌和乳腺癌肿瘤发生和/或进展的可能贡献(3)Gli1对乳腺癌干细胞耐药性和致瘤性的贡献。这些发现表明，Gli1 不仅是针对许多癌症物种而且针对癌症干细胞的有用治疗靶点。

项目成果

Hypoxia activates the hedgehog signaling pathway in a ligand-independent manner by upregulation of Smo transcription in pancreatic cancer

• DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01912.x
• 发表时间: 2011-06-01
• 期刊: CANCER SCIENCE
• 影响因子: 5.7
• 作者: Onishi, Hideya;Kai, Masaya;Katano, Mitsuo
• 通讯作者: Katano, Mitsuo

DCISの発癌・浸潤における新たな予防標的Hedgehogシグナル系の重要性

Hedgehog 信号系统的重要性，它是导管原位癌 (DCIS) 癌变和侵袭的新预防靶点

• 发表时间: 2010
• 作者: Sasaki A;Kamiyama T;et al;古森公浩;宗崎正恵
• 通讯作者: 宗崎正恵

:腫瘍浸潤単球および膵癌細胞の両者を標的とする膵癌組織治療法の開発:Hedgehogシグナル系制御法

:开发针对肿瘤浸润单核细胞和胰腺癌细胞的胰腺癌组织疗法：Hedgehog信号系统调节方法

• 发表时间: 2010
• 作者: Aki Yamamoto;Akihiro Kondo;Shino Nakatsu;Kosuke Ikeda;Sabere Firdawes;Dandan Wang;Yuichi Takama;Takehisa Ueno;Masahiro Fukuzawa;Shuji Miyagawa O;山崎章生
• 通讯作者: 山崎章生

:Hedgehogシグナルに対する低分子ペプチドを用いた制御法の開発

:开发使用低分子量肽的Hedgehog信号控制方法

• 发表时间: 2011
• 作者: Tang;E. H.;Aoki;H.;et al;中村雅史
• 通讯作者: 中村雅史

:エクソソームの癌治療への応用(依頼講演:シンポジウム)

: 外泌体在癌症治疗中的应用（特邀报告：研讨会）

• 发表时间: 2011
• 作者: Yamato I;Sho M;Shimada K;Hotta K;Ueda Y;Yasuda S;Shigi N;Konishi N;Tsujikawa K;Nakajima Y;Komori K;片野光男
• 通讯作者: 片野光男