環状エーテル構造を含む生物活性海産天然物の全合成研究

含环醚结构的生物活性海洋天然产物的全合成研究

基本信息

批准号：
09J01886
负责人：
片桐康
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J01886/
关键词：
天然物合成海産天然物ポリエーテル全合成プロロセンチン

项目摘要

環状エーテル構造を含む海産天然物は抗癌活性など有益な生物活性を示すものが多く、医薬のリード候補として期待される。一方、一般にこれらは希少であり立体構造も未解明なものが多く、更なる生物活性解明が停滞している。そこで、この物質供給と立体化学解明の課題を全合成化学的手法で解決する目的で研究に着手した。今年度の本研究課題では、殺癌細胞活性を持つプロロセンチン(渦鞭毛藻由来)の天然型絶対配置の効率的な合成経路の確立と全合成的供給を具体目的とした。プロロセンチンは平成20年度までに当初の報告構造を全合成したが、その時B環部の水酸基の位置が異なっていることを明らかにした。そのため、平成21年度にはこの改訂B環部構造の合成法を開拓し、プロロセンチンの最初の全合成を達成した。このものは天然物とのNMRデータが一致したため、全体の相対配置を決定することが出来たが、旋光度データが逆であったため、合成品は天然物の鏡像異性体であったものの、天然物の絶対配置を決定できた。平成22・23年度は天然物の絶対配置が判明したため、天然型プロロセンチンのより効率的で実用的な合成経路の確立を目指した全合成研究を行った。その結果、アルドール反応を用いて、B環部の合成上で問題となっていた15位及び17位の立体選択性の問題等を解決し、B環部の新たな合成法を確立した。また、これまでに確立されている分子内2重共役付加でCD環スピロアセタールを構築し、鈴木カップリング等を鍵反応とした天然型プロロセンチンのより効率的な全合成を達成した。天然物の量的供給が可能になったため、今後は、合成品・中間体等を用いた生物活性評価によって、活性発現の構造要因が明らかにされると期待される。

许多含有环节结构的海洋天然产品都表现出有益的生物学活性，例如抗癌活性，预计将成为药物的潜在铅。另一方面，这些通常很少见，三维结构尚不清楚，并且进一步阐明生物学活性是停滞不前的。因此，我们开始研究，目的是使用总合成化学方法来解决供应物质并阐明立体化学的问题。今年的研究主题专门旨在建立一种有效的合成途径，以实现prorosentin的天然绝对构型（源自鞭毛素），该途径具有杀死癌症的细胞活性，并提供了总合成。 prorosentin到2008年已经合成了原始报告的结构，当时它表明羟基在B环部分中的位置不同。因此，在2009年，我们开发了这种修订的B环结构合成的方法，从而实现了prorosentin的第一个总合成。由于NMR数据与天然产物匹配，因此该产品能够确定总体相对排列，但是由于光学旋转数据是反转的，因此天然产物的绝对排列是可能的，尽管合成产品是天然产物的映异构体。在2010年和2011年，发现了天然产物的绝对构型，并进行了全合成研究，目的是建立自然丙森蛋白的更有效，更实用的合成途径。结果，使用Aldol反应来解决15和17位的立体选择性问题，这是B环部分合成的问题，并建立了B环部分合成的新方法。此外，使用先前建立的双重共轭添加来构建CD环螺旋体，使用铃木耦合和其他关键反应实现了自然prorosentin的效率更有效的总合成。随着天然产物的定量供应已成为可能，可以预期，使用合成产品，中间体等，通过生物活动评估来揭示活动表达的结构因素。